LCL161 nel trattamento di pazienti con mielofibrosi primaria, mielofibrosi post-policitemia vera o mielofibrosi post-trombocitosi essenziale

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono fornire il consenso informato scritto
• Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento e gli esami di laboratorio
• Il paziente è in grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale
• Deve essere diagnosticato un trattamento che richiede PMF o post ET/PV MF con malattia a rischio intermedio-1, intermedio-2 o ad alto rischio secondo il sistema di punteggio prognostico dell'International Working Group (IWG), o se con malattia a basso rischio allora con splenomegalia sintomatica cioè >= 5 cm sotto il margine costale sinistro all'esame obiettivo
• Pazienti che non sono candidati, intolleranti o ricaduti/refrattari a ruxolitinib
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 0,5 x 10^9/L (1500/mm^3)
• Bilirubina sierica diretta =< 2,0 x ULN (limite superiore della norma)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN, ad eccezione dei pazienti con interessamento di MF del fegato che devono avere AST e ALT =<5 x ULN
• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN
• Le tossicità correlate al trattamento derivanti da terapie precedenti devono essersi risolte al grado =<1
• Almeno 2 settimane dal precedente trattamento diretto a MF (fino all'inizio del farmaco in studio)

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi condizione medica concomitante grave e/o incontrollata che potrebbe aumentare il rischio di tossicità del paziente durante lo studio o che potrebbe confondere la discriminazione tra tossicità correlate alla malattia e al trattamento in studio
• Funzione cardiaca compromessa o malattie cardiache clinicamente significative, inclusa una delle seguenti: anamnesi o presenza di tachiaritmia ventricolare; presenza di fibrillazione atriale instabile (risposta ventricolare > 100 battiti al minuto [bpm]); i pazienti con fibrillazione atriale stabile sono ammissibili, a condizione che non soddisfino nessuno degli altri criteri di esclusione cardiaca; bradicardia a riposo clinicamente significativa (< 50 bpm); angina pectoris o infarto miocardico acuto = < 3 mesi prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio; altre malattie cardiache clinicamente significative (per es., insufficienza cardiaca congestizia sintomatica; aritmia o ipertensione incontrollata; storia di ipertensione labile o scarsa compliance con un regime antipertensivo)
• Pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento cronico (> 14 giorni) con corticosteroidi a una dose >= 10 mg di prednisone (o il suo equivalente glucocorticoide) al giorno, o qualsiasi altro trattamento immunosoppressivo cronico che non può essere interrotto prima dell'inizio del farmaco in studio
• Pazienti attualmente in trattamento con agenti che sono metabolizzati esclusivamente attraverso il citocromo P450 famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4/5 (CYP3A4/5) e hanno un indice terapeutico ristretto o sono forti citocromo P450 famiglia 3, sottofamiglia C, polipeptide 8 ( inibitori del CYP2C8); o stanno ricevendo un trattamento con agenti che comportano un rischio di prolungamento dell'intervallo QT e sono substrati del CYP3A
• Pazienti con compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di LCL161 secondo l'opinione dei medici
• Donne in gravidanza o che allattano (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio positivo per beta-gonadotropina corionica umana (HCG)

• Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante la somministrazione e per 90 giorni dopo il trattamento in studio; metodi contraccettivi altamente efficaci includono: astinenza totale o sterilizzazione del partner maschile o femminile o combinazione di due qualsiasi dei seguenti (a+b o a+c, o b+c): a) uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati , b) posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS), c) metodi contraccettivi di barriera: preservativo per il partner maschile o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/a volta) con schiuma/gel/pellicola/crema spermicida/ supposta vaginale

  • Nota: le donne in postmenopausa possono partecipare a questo studio; le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane fa; nel caso della sola ovariectomia, una donna è considerata non potenzialmente fertile solo quando il suo stato riproduttivo è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
• I maschi sessualmente attivi devono usare il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 3 mesi dopo l'interruzione del farmaco oggetto dello studio e non devono procreare in questo periodo; è richiesto l'uso del preservativo anche da parte degli uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale