Ruolo degli agonisti PPAR-y nell'immunomodulazione e nella prevenzione vascolare nel LES (PPAR-SLE)

-CRITERIO DI INCLUSIONE:

1. Per donne e uomini di età pari o superiore a 18 anni: le donne devono essere contraccettive adeguate se sono in età fertile, il che deve essere documentato da un medico, a meno che i pazienti o i loro coniugi/partner non siano stati precedentemente sottoposti a una procedura di sterilizzazione. Sarà presa in considerazione una contraccezione adeguata:

   • Dispositivo intrauterino (IUD),
   • Impianti ormonali,
   • Contraccettivi iniettabili,
   • Contraccettivi orali più un metodo di barriera (preservativo maschile, preservativo femminile o diaframma),
   • Astinenza, o
   • Un partner vasectomizzato.
2. Soddisfare i criteri ACR rivisti e i criteri SLICC 2012 per il LES e avere: a) uno SLEDAI-2K al basale maggiore o uguale a 4 e <20 o uno SLEDAI-2K clinico maggiore o uguale a 2 (senza considerare i livelli di anti-dsDNA o del complemento) ) eb) mancanza di BILAG A flare al basale.

3. Dosi stabili di immunosoppressori e/o antimalarici per almeno 3 mesi e/o corticosteroidi per almeno 2 settimane. La dose di prednisone può essere aumentata dopo la visita di screening purché la dose totale sia inferiore a 20 mg di prednisone o equivalente per

   giorno e il soggetto assume una dose stabile per almeno 2 settimane prima della visita del giorno 1. Se in statine, avrebbe dovuto assumere dosi stabili per almeno 6 mesi.

4. Consentiti farmaci concomitanti correlati al lupus

Antimalarici,

Prednisone maggiore o uguale a 20 mg al giorno o dosi equivalenti di altri corticosteroidi;

Immunosoppressori:

• Micofenolato mofetile, fino a 3000 mg/giorno,
• Metotrexato, fino a 30 mg/settimana,
• Azatioprina, fino a 3 mg/kg/giorno,
• Leflunomide, fino a 20 mg/giorno,
• Ciclosporina, fino a 5 mg/kg/die
• Tacrolimus, fino a 0,1 mg/kg/giorno

FANS e aspirina

Nota: mentre sarebbe altamente auspicabile mantenere il dosaggio di corticosteroidi a un livello costante per la durata della sperimentazione, non è pratico prevedere che tutti i pazienti con LES attivo possano essere mantenuti senza modifica della terapia per un periodo di 8 mesi. Poiché i corticosteroidi sono agenti accettabili per il trattamento della stragrande maggioranza delle riacutizzazioni minori del lupus e i pazienti con riacutizzazioni maggiori (BILAG 2004 A o recente modifica dei farmaci) saranno esclusi, ciò fornirà un trattamento standardizzato in tutta la popolazione dello studio che può essere facilmente analizzato. Un aumento della dose di prednisone inferiore o uguale a <10 mg/die rispetto alla dose di prednisone all'ingresso nello studio sarà consentito durante lo studio per l'aumento dell'attività della malattia con una riduzione standardizzata consentita in piccoli decrementi mensili rispetto alla dose basale del paziente o 5 mg/giorno, qualunque sia inferiore.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

1. Donne in gravidanza o in allattamento
2. Prevista necessità di un intervento chirurgico importante durante il processo.
3. Diagnosi attuale o precedente di malattia maligna, ad eccezione del carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle con escissione completa e bordi chiari o carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato.

4. Infezioni acute identificate durante lo screening che richiedono antibiotici. Questi soggetti sarebbero idonei a partecipare dopo la risoluzione dell'infezione prima della visita del giorno 1 entro il periodo di screening consentito di 46 giorni. Il soggetto verrà nuovamente visualizzato se si estende oltre il

   periodo di screening consentito di 46 giorni.

5. Infezioni croniche come epatite B, epatite C, HIV o tubercolosi.
6. Uso corrente di ciclofosfamide o assunzione di ciclofosfamide nell'ultimo anno.
7. Storia precedente di cistite emorragica o ematuria durante l'assunzione di ciclofosfamide che non poteva essere spiegata da altre cause.
8. Uso corrente (entro 3 mesi) di tocilizumab, rituximab, belimumab, gammaglobulina per via endovenosa o altri farmaci biologici.
9. Storia di scarsa compliance con cure mediche, visite di studio e/o uso di farmaci.
10. Ricevimento di qualsiasi nuovo farmaco o dispositivo sperimentale entro 30 giorni prima dello screening o 5 emivite dell'agente <TAB> (qualunque sia il più lungo), o qualsiasi nuovo farmaco sperimentale con effetti noti a lungo termine.
11. Pioglitazone non è raccomandato nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica. Saranno esclusi i pazienti con insufficienza cardiaca in atto (classe NYHA II, III o IV) e/o frazione di eiezione ventricolare sinistra <45% all'ecocardiogramma allo screening.
12. Compromissione significativa della funzione dei principali organi (polmone, cuore, fegato, rene) o qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, metterebbe a repentaglio la sicurezza del soggetto a seguito dell'esposizione al farmaco in studio.
13. Ipersensibilità nota ai TZD
14. Livelli sierici di transaminasi epatiche > 2 volte il limite normale superiore o evidenza clinica di malattia epatica attiva allo screening. L'unica eccezione sono i pazienti con steatosi epatica non alcolica confermata (NAFLD) in cui è stato riportato che pioglitazone ha un ruolo terapeutico.
15. Diagnosi di DM o che soddisfano i criteri di DM alla visita di screening, come stabilito dai nuovi criteri di classificazione: i pazienti con diabete sono esclusi perché il diabete di per sé indurrà profondi cambiamenti nella funzione endoteliale e vogliamo valutare gli effetti degli agonisti PPAR nel rischio vascolare oltre i cambiamenti nel resistenza all'insulina.
16. Allergia al lattice nota per il test EndoPAT
17. I pazienti con grave fenomeno di Raynaud, anamnesi di ulcere alle dita o cancrena delle dita non saranno sottoposti a test Endopat.
18. Pazienti con LES grave al basale, quantificato come SLEDAI-2K >20.

19. Pazienti con nefrite lupica attiva o lupus attivo del SNC al basale anche se SLEDAI-2K <20. La malattia attiva sarà considerata come malattia del sistema nervoso centrale o renale che richiede immunosoppressione aggressiva. La malattia attiva del SNC verrà diagnosticata sulla base della presentazione clinica e dell'esame fisico, l'esclusione di altre condizioni che potrebbero spiegare la sintomatologia e, quando giustificato, test accessori (imaging) che supportano la diagnosi.

    Pazienti che non sono in terapia di induzione per la nefrite lupica e hanno proteinuria cronica (più di 6 mesi), stabile <750 mg/grammo nel rapporto proteine:creatinina, ma altrimenti considerati senza evidenza di nefrite lupica attiva (ad es. nello studio non saranno inclusi cilindri cellulari e creatinina sierica stabile < 2 mg/dL) negli ultimi 6 mesi.

    In pazienti selezionati con fattori clinici potenzialmente confondenti, saranno richieste consultazioni per aiutare a chiarire la natura di qualsiasi malattia renale sottostante che possa influenzare l'inclusione.

20. Le donne in postmenopausa che non si sono sottoposte a una scansione DEXA nell'ultimo anno saranno sottoposte a una scansione DEXA allo screening. Saranno inclusi i pazienti con un valore migliore di -2,5. Le donne in postmenopausa che hanno subito una scansione DEXA durante l'ultimo anno e hanno un punteggio T migliore di -2,5 saranno incluse senza ripetere la scansione DEXA prima dell'arruolamento. Se il punteggio T è inferiore a -2,5, saranno esclusi dalla partecipazione a meno che il soggetto non sia disposto a iniziare un trattamento appropriato per l'osteoporosi entro il giorno della visita 1. Le donne in postmenopausa che si sono sottoposte a una scansione DEXA durante l'ultimo anno, hanno un punteggio T peggiore di -2,5 e non sono in trattamento con bifosfonati o altra terapia appropriata saranno esclusi.