Entinostat Neuroendocrino (NE) Tumore

Criterio di inclusione:

1. Tumore neuroendocrino addominale refrattario non resecabile recidivato o non resecabile in fase endovenosa (IV) confermato patologicamente dall'ultima biopsia disponibile che può essere la biopsia diagnostica iniziale.

   La malattia recidivante è definita come malattia progressiva in seguito a terapia sistematica con lanreotide o equivalente e Sunitinib o everolimus o entrambi. La malattia refrattaria è definita come malattia che non risponde o è progredita entro 1 mese dall'ultima dose della più recente terapia sistemica che include lanreotide o un analogo e sunitinib o everolimus. (Nota, carcinoma a piccole cellule e tumori neuroendocrini indifferenziati a grandi cellule saranno esclusi da questo studio).

2. L'ammissibilità per la fase 2 dello studio, se la fase di estensione è aperta, sarà determinata dall'analisi del sequenziamento dell'acido ribonucleico (RNA-seq) e dal profilo del regolatore principale di un singolo campione di biopsia con ago fresco ottenuto durante lo screening dello studio.
3. Malattia documentata misurabile radiograficamente.
4. L'ultima dose della terapia precedente deve essere > 21 giorni prima della prima dose della somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Non esiste un limite massimo al numero di terapie precedenti. Tuttavia, il paziente deve essersi ripreso dalle tossicità acute dalla terapia più recente fino al grado 1 o inferiore.
5. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1 (deve essere effettuato entro 7 giorni prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio).
6. Età 18 anni o più
7. Bilirubina totale ≤ 1,5 x Limite superiore della norma (ULN) e aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) < 2,5 x ULN (risultati entro 7 giorni prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio), ≤5×ULN per i pazienti con metastasi epatiche.
8. Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN (risultati entro 7 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio)
9. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500/μL (senza supporto del fattore di crescita), conta piastrinica ≥100.000/μL (senza supporto trasfusionale); e risultati di emoglobina ≥9 g/dL entro 7 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio.
10. I pazienti o il loro rappresentante legale devono essere in grado di leggere, comprendere e firmare un consenso informato scritto
11. Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤1,5×ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che il PT o il tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti e del tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) ≤1,5 × ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
12. Se una donna in età fertile presenta un test di gravidanza su sangue nel siero negativo durante lo screening e un test di gravidanza sulle urine negativo entro 3 giorni prima di ricevere la prima dose del farmaco oggetto dello studio. Se il test del siero di screening viene eseguito entro 3 giorni prima di ricevere la prima dose del farmaco oggetto dello studio, non è richiesto un test delle urine. Nota: le donne in età fertile (WoCP) sono tutte le donne tra il menarca e la menopausa che non sono state sterilizzate in modo permanente o chirurgico e sono in grado di procreare. La sterilizzazione permanente include l'isterectomia e/o l'ooforectomia bilaterale e/o la salpingectomia bilaterale ma esclude l'occlusione tubarica bilaterale. WoCP include non donne che hanno avuto l'inizio della menopausa <12 mesi prima dell'arruolamento.
13. Se una donna in età fertile, disposta a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o disposta ad astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
14. Se maschio, accetta di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose del farmaco in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri non saranno ammessi allo studio:

1. Pazienti con un altro tumore attivo (esclusi carcinoma basocellulare o neoplasia intraepiteliale cervicale (neoplasia intraepiteliale cervicale (CIN) / carcinoma cervicale in situ) o melanoma in situ)). È consentita una storia precedente di altro cancro, purché non vi sia alcuna malattia attiva nei 5 anni precedenti.
2. Donne in gravidanza o in allattamento. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo documentato entro 3 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio.
3. Pazienti con malattia intercorrente non controllata, infezioni attive o non controllate o febbre >38,5°C per la quale non è stata valutata l'infezione fino al giorno della somministrazione iniziale. I pazienti con anamnesi documentata di febbre tumorale sono accettati a condizione che l'infezione acuta o cronica sia stata esclusa come possibile causa della febbre.
4. Pazienti che sono stati trattati con qualsiasi farmaco sperimentale nei 28 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio o che stanno ricevendo un trattamento concomitante con altri farmaci sperimentali o terapia antitumorale.
5. Precedente trattamento con inibitori dell'istone deacetilasi (HDAC) (ad es. acido valproico, Zolinza® (SAHA), romidepsin (Istodax®).
6. Storia di pericardite o versamento pericardico che ha richiesto un intervento medico o chirurgico negli ultimi 6 mesi, o infarto del miocardio o eventi tromboembolici arteriosi entro 6 mesi, o angina grave o instabile, o malattia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) , o un intervallo QT corretto (QTc) >0,47 secondi
7. Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto o una storia di epatite B o C attiva come evidenziato da anomalie di laboratorio oltre alla sierologia positiva. Il test non è richiesto per i pazienti non sospettati di avere queste condizioni
8. Qualsiasi condizione (ad esempio, scarsa compliance nota o sospetta, instabilità psicologica, posizione geografica, ecc.) che, a giudizio dello sperimentatore, può influire sulla capacità del paziente di firmare il consenso informato e rispettare le procedure dello studio
9. Qualsiasi condizione che metterà il paziente a rischio o disagio indebito a seguito dell'adesione alle procedure dello studio
10. Presenza o anamnesi di metastasi cerebrali.
11. Ipertensione incontrollata o diabete mellito
12. Qualsiasi controindicazione agli agenti orali o nausea e vomito significativi, malassorbimento o resezione significativa dell'intestino tenue che, a parere dello sperimentatore, precluderebbe un assorbimento adeguato.
13. Allergia alla benzamide o componenti inattivi di entinostat.
14. I pazienti non possono assumere corticosteroidi per nessun motivo durante lo studio e tutti i corticosteroidi devono essere interrotti due settimane prima dell'inizio del farmaco in studio.