- ICH GCP
- Registro degli studi clinici negli Stati Uniti
- Sperimentazione clinica NCT03086174
Tollerabilità e farmacocinetica di Toripalimab in associazione con Axitinib in pazienti con carcinoma renale e melanoma
Uno studio di fase Ib, in aperto, monocentrico, con aumento della dose, tollerabilità e farmacocinetica di mAb anti-PD-1 umanizzato ricombinante per iniezione in combinazione con axitinib in pazienti con carcinoma renale avanzato e melanoma
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Si tratta di uno studio di fase Ib, in aperto, monocentrico, con aumento della dose, tollerabilità e farmacocinetica che valuta il mAb anti-PD-1 umanizzato ricombinante per l'iniezione in combinazione con Axitinib in pazienti con carcinoma renale avanzato e melanoma che hanno fallito nella terapia sistemica di routine trattamento. Lo studio sarà condotto in 2 parti: aumento della dose ed espansione della coorte.
Verranno arruolati da 18 a 24 pazienti nella parte di escalation della dose. Questa parte ha lo scopo di analizzare la sicurezza e l'efficacia dell'anticorpo anti-PD-1 umanizzato in combinazione con axitinib e di confermare la tossicità limitante la dose (DLT), la dose massima tollerata (MTD) e dose raccomandata (RD). Dopo aver terminato la parte di escalation della dose, arruoleremo altri pazienti per ciascun tipo di tumore del gruppo di dose raccomandato per garantire che ogni gruppo abbia 10 pazienti. Questa parte ha lo scopo di analizzare ulteriormente la sicurezza e l'efficacia dell'anticorpo anti-PD-1 umanizzato.
Tipo di studio
Iscrizione (Anticipato)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
-
Beijing
-
Beijing, Beijing, Cina, 100142
- Beijing Cancer Hospital
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Sono ammessi uomini e donne di età compresa tra i 18 ei 75 anni;
- Punteggio dello stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1;
- Almeno ha ricevuto il trattamento di prima linea ma è apparsa progressione della malattia o intolleranza e una diagnosi di carcinoma renale avanzato e melanoma confermati dalla patologia (Nota: intolleranza al trattamento incluso 1) La funzione dell'organo principale del paziente viene valutata dal medico che non può essere trattati secondo lo standard di prima linea;2) I pazienti hanno ricevuto un trattamento di prima linea con 3/4 di reazione avversa;3) I pazienti rifiutano il trattamento di prima linea, ecc.)
- Fornitura di campione tumorale (per testare l'espressione di PD -L1 e linfociti infiltranti);
- Almeno 1 lesione misurabile (solo 1 lesione linfonodale misurabile è esclusa) (TC di routine >=20 mm, scansione TC spirale >=10 mm, nessuna precedente radioterapia a lesioni misurabili)
- Sopravvivenza prevista >=3 mesi;
- Le metastasi cerebrali o meningee devono essere eliminate con intervento chirurgico o radioterapia ed essere stabili clinicamente per almeno 3 mesi (erano consentiti precedenti steroidi sistemici, ma è esclusa la somministrazione concomitante di steroidi sistemici con il farmaco in studio).
- I valori di laboratorio di screening devono soddisfare i seguenti criteri (negli ultimi 14 giorni):
emoglobina ≥ 9,0 g/dL; neutrofili ≥ 1500 cellule/ µL; piastrine ≥ 100 x 10^3/ µL; bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN); aspartico transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN senza e ≤ 5 x ULN con metastasi epatiche; creatinina sierica ≤1╳ULN,clearance della creatinina >50 ml/min (equazione di Cockcroft-Gault) INR, aPTT≤1,5 x ULN; Proteine urinarie + 1 o meno, se le proteine urinarie> 1 +, è necessario raccogliere la determinazione delle proteine urinarie 24 ore su 24, la quantità totale deve essere di 1 grammo o meno
- Senza steroidi sistemici nelle ultime 4 settimane
- Gli uomini o le donne in età fertile devono: accettare di usare una forma contraccettiva affidabile (ad es. contraccettivi orali, dispositivo intrauterino, controllo del desiderio sessuale, metodo a doppia barriera del preservativo e spermicida) durante il periodo di trattamento e per almeno 12 mesi dopo la ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
- Deve aver letto, compreso e fornito volontariamente il consenso informato scritto. Disponibilità a rispettare il programma delle visite di studio e i divieti e le restrizioni specificati in questo protocollo.
Criteri di esclusione:
- Precedente trattamento con anticorpi anti-PD-1/PD-L1/PD-L2 e Axitinib
- Ipersensibilità all'Abm monoclonale anti-PD-1 umanizzato ricombinante o ai suoi componenti
- Precedente terapia antitumorale (inclusi corticosteroidi e immunoterapia) o partecipazione ad altri studi clinici nelle ultime 4 settimane, o non essersi ripresi da tossicità dall'ultimo trattamento;
- Incinta o allattamento;
- Test positivi per HIV, HCV, HBsAg o HBcAb con test positivo per HBV DNA (>500IU/ml);
- HBsAg o HBcAb con test positivo per HBV DNA (>500IU/ml)
- Storia con tubercolosi attiva;
- Associato a sintomi clinici o trattamento sintomatico di versamento pleurico o ascite;
- Pazienti con qualsiasi malattia autoimmune attiva o una storia documentata di malattia autoimmune, o storia di sindrome che ha richiesto steroidi sistemici o farmaci immunosoppressori, come ipofisite, polmonite, colite, epatite, nefrite, ipertiroidismo o ipotiroidismo;
- Condizione medica grave e incontrollata che potrebbe influenzare la compliance dei pazienti o oscurare l'interpretazione della determinazione della tossicità o degli eventi avversi, tra cui infezione grave attiva, diabete non controllato, angiocardiopatia (insufficienza cardiaca > classe II NYHA, blocco cardiaco > grado II, infarto del miocardio, aritmia instabile o angina instabile negli ultimi 6 mesi, infarto cerebrale negli ultimi 3 mesi) o malattia polmonare (polmonite interstiziale, malattia polmonare ostruttiva o broncospasmo sintomatico).
- Evidenza con malattia attiva del SNC;
- Precedente trattamento con fattori stimolanti del midollo osseo, come CSF (fattore stimolante le colonie), EPO (eritropoietina), nelle ultime 1 settimana;
- Precedente terapia con vaccino vivo nelle ultime 4 settimane;
- Ricevuto trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche o trapianto di organi solidi;
- - Precedente intervento chirurgico maggiore nelle ultime 4 settimane (chirurgia diagnostica esclusa).
- Abuso di farmaci psichiatrici senza ritiro o storia di malattia psichiatrica.
- Tumore maligno attivo nei 5 anni precedenti, ad eccezione dei tumori curabili localmente che sono stati apparentemente curati, come il carcinoma basocellulare della pelle o il carcinoma in situ della cervice.
- Condizione medica sottostante che, secondo l'opinione dello sperimentatore, aumenterebbe i rischi della somministrazione del farmaco in studio o oscurerebbe l'interpretazione della determinazione della tossicità o degli eventi avversi.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: TRATTAMENTO
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: SINGOLO_GRUPPO
- Mascheramento: NESSUNO
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
---|---|
SPERIMENTALE: anticorpo monoclonale umanizzato anti-PD-1
l'anticorpo monoclonale anti-PD-1 umanizzato deve essere iniettato per via endovenosa 1 mg/kg o 3 mg/kg ogni 2 settimane PIÙ axitinib 5 mg per via orale ogni 2 settimane fino alla progressione della malattia o al verificarsi di una tollerabilità inaccettabile
|
anticorpo monoclonale umanizzato anti-PD-1 Toripalimab è un anticorpo inibitore del checkpoint immunitario di morte programmata-1 (PD-1), che interferisce selettivamente con la combinazione di PD-1 con i suoi ligandi, PD-L1 e PD-L2, determinando la attivazione dei linfociti ed eliminazione della malignità teoricamente.
Altri nomi:
|
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
---|---|---|
Numero di partecipanti con eventi avversi correlati al trattamento come valutato da CTCAE v4.0
Lasso di tempo: 3 anni
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Valutazioni di sicurezza inclusi segni vitali, test di laboratorio e monitoraggio degli eventi avversi
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3 anni
|
Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
---|---|---|
Occupazione del recettore PD-1 nel sangue
Lasso di tempo: 3 anni
|
Per testare la quota del recettore PD - 1 nel sangue
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3 anni
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Tasso di risposta obiettiva (ORR) di irRC e RECIST 1.1
Lasso di tempo: 3 anni
|
L'effetto del trattamento di JS001 in combinazione con axitinib sarà valutato utilizzando irRC e RECIST 1.1 per determinare la risposta del tumore.
|
3 anni
|
Durata della risposta (DOR) di irRC e RECIST 1.1
Lasso di tempo: 3 anni
|
L'effetto del trattamento di JS001 in combinazione con axitinib sarà valutato utilizzando irRC e RECIST 1.1 per determinare la durata della risposta.
|
3 anni
|
Tasso di controllo delle malattie (DCR) secondo irRC e RECIST 1.1
Lasso di tempo: 3 anni
|
L'effetto del trattamento di JS001 in combinazione con axitinib sarà valutato utilizzando irRC e RECIST 1.1 per determinare il tasso di controllo della malattia.
|
3 anni
|
Tempo di risposta (TTR) di irRC e RECIST 1.1
Lasso di tempo: 3 anni
|
L'effetto del trattamento di JS001 in combinazione con axitinib sarà valutato utilizzando irRC e RECIST 1.1 per determinare il tempo alla risposta.
|
3 anni
|
Sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo irRC e RECIST 1.1
Lasso di tempo: 3 anni
|
L'effetto del trattamento di JS001 in combinazione con axitinib sarà valutato utilizzando irRC e RECIST 1.1 per determinare il tempo di sopravvivenza libera da progressione.
|
3 anni
|
Sopravvivenza globale (OS) per irRC e RECIST 1.1
Lasso di tempo: 3 anni
|
L'effetto del trattamento di JS001 in combinazione con axitinib sarà valutato utilizzando irRC e RECIST 1.1 per determinare la sopravvivenza globale.
|
3 anni
|
Parametro farmacocinetico: concentrazione plasmatica massima (Cmax)
Lasso di tempo: 3 anni
|
Concentrazione plasmatica massima (Cmax) dopo iniezione singola di anticorpo monoclonale anti-PD-1 (mAb) in combinazione con axitinib
|
3 anni
|
Parametro PK: tempo di picco (Tmax)
Lasso di tempo: 3 anni
|
Tempo di picco (Tmax) dopo l'iniezione di una singola dose di Anti-PD-1 mAb in combinazione con axitinib
|
3 anni
|
Parametro PK: t1/2
Lasso di tempo: 3 anni
|
t1/2 dopo l'iniezione di una singola dose di mAb anti-PD-1 umanizzato ricombinante in combinazione con axitinib
|
3 anni
|
Parametro PK: Area sotto la curva (AUC)
Lasso di tempo: 3 anni
|
Area sotto la curva (AUC) dopo l'iniezione di una singola dose di Anti-PD-1 mAb in combinazione con axitinib
|
3 anni
|
Parametro farmacocinetico: clearance plasmatica (CL)
Lasso di tempo: 3 anni
|
Clearance plasmatica (CL) dopo l'iniezione di una singola dose di Anti-PD-1 mAb in combinazione con axitinib
|
3 anni
|
Parametro farmacocinetico: volume apparente di distribuzione (V)
Lasso di tempo: 3 anni
|
Volume apparente di distribuzione (V) dopo l'iniezione di una singola dose di Anti-PD-1 mAb in combinazione con axitinib
|
3 anni
|
Parametro farmacocinetico: concentrazione plasmatica minima (Cmin)
Lasso di tempo: 3 anni
|
Concentrazione plasmatica minima (Cmin) allo stato stazionario dopo l'iniezione di dosi multiple di mAb anti-PD-1 in combinazione con axitinib
|
3 anni
|
Parametro farmacocinetico: concentrazione plasmatica media (Cav)
Lasso di tempo: 3 anni
|
Concentrazione plasmatica media (Cav) allo stato stazionario dopo l'iniezione di dosi multiple di mAb anti-PD-1 in combinazione con axitinib
|
3 anni
|
Parametro PK: grado di fluttuazione (DF)
Lasso di tempo: 3 anni
|
grado di fluttuazione (DF) dello stato stazionario dopo l'iniezione di dosi multiple di mAb anti-PD-1 in combinazione con axitinib
|
3 anni
|
Parametro PK: volume apparente di distribuzione dello stato stazionario (Vss)
Lasso di tempo: 3 anni
|
Volume apparente di distribuzione allo stato stazionario (Vss) dopo l'iniezione di dosi multiple di Anti-PD-1 mAb in combinazione con axitinib
|
3 anni
|
Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
---|---|---|
analisi di correlazione dell'espressione PD-L1 del tumore e dell'ORR
Lasso di tempo: 3 anni
|
analisi di correlazione dell'espressione di PD-L1 del tumore e tasso di risposta obiettiva
|
3 anni
|
analisi di correlazione dell'espressione PD-L1 del tumore e DOR
Lasso di tempo: 3 anni
|
analisi di correlazione dell'espressione di PD-L1 del tumore e della durata della risposta
|
3 anni
|
analisi di correlazione dell'espressione di PD-L1 del tumore e DCR
Lasso di tempo: 3 anni
|
analisi di correlazione dell'espressione di PD-L1 del tasso di controllo del tumore e della malattia
|
3 anni
|
analisi di correlazione dell'espressione di PD-L1 del tumore e TTR
Lasso di tempo: 3 anni
|
analisi di correlazione dell'espressione di PD-L1 del tumore e tempo alla risposta
|
3 anni
|
analisi di correlazione dell'espressione PD-L1 del tumore e della PFS
Lasso di tempo: 3 anni
|
analisi di correlazione dell'espressione di PD-L1 del tumore e sopravvivenza libera da progressione
|
3 anni
|
analisi di correlazione dell'espressione PD-L1 del tumore e OS
Lasso di tempo: 3 anni
|
analisi di correlazione dell'espressione di PD-L1 del tumore e della sopravvivenza globale
|
3 anni
|
Collaboratori e investigatori
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Rini BI, Escudier B, Tomczak P, Kaprin A, Szczylik C, Hutson TE, Michaelson MD, Gorbunova VA, Gore ME, Rusakov IG, Negrier S, Ou YC, Castellano D, Lim HY, Uemura H, Tarazi J, Cella D, Chen C, Rosbrook B, Kim S, Motzer RJ. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet. 2011 Dec 3;378(9807):1931-9. doi: 10.1016/S0140-6736(11)61613-9. Epub 2011 Nov 4. Erratum In: Lancet. 2012 Nov 24;380(9856):1818.
- Du Four S, Maenhout SK, De Pierre K, Renmans D, Niclou SP, Thielemans K, Neyns B, Aerts JL. Axitinib increases the infiltration of immune cells and reduces the suppressive capacity of monocytic MDSCs in an intracranial mouse melanoma model. Oncoimmunology. 2015 Jan 22;4(4):e998107. doi: 10.1080/2162402X.2014.998107. eCollection 2015 Apr.
- Li S, Wu X, Yan X, Zhou L, Chi Z, Si L, Cui C, Tang B, Mao L, Lian B, Wang X, Bai X, Dai J, Kong Y, Tang X, Feng H, Yao S, Flaherty KT, Guo J, Sheng X. Toripalimab plus axitinib in patients with metastatic mucosal melanoma: 3-year survival update and biomarker analysis. J Immunother Cancer. 2022 Feb;10(2):e004036. doi: 10.1136/jitc-2021-004036.
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Completamento dello studio (ANTICIPATO)
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Ultimo verificato
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Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Neoplasie per tipo istologico
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- Malattie urologiche
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- Neoplasie, tessuto nervoso
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- Neoplasie renali
- Carcinoma, cellule renali
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- Effetti fisiologici delle droghe
- Fattori immunologici
- Anticorpi
- Anticorpi, monoclonali
Altri numeri di identificazione dello studio
- Junshi-JS001-008
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
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