Prevenzione della mastectomia post con ketamina intraoperatoria

V. PROCEDURE DI STUDIO

1. Valutazione preoperatoria

1. Valutazione psicosociale: dopo che il paziente ha dato il consenso informato, i questionari demografici, medici, psicosociali e del dolore preoperatori saranno completati dal paziente durante la visita preoperatoria in ufficio. I questionari che valutano i fattori psicosociali sono stati scelti sulla base di precedenti associazioni retrospettive con PPMP e prove preliminari del nostro studio prospettico nella stessa popolazione, forti caratteristiche di convalida psicometrica e brevità. La Pain Catastrophizing Scale (PCS), che è stata validata nei pazienti con dolore e nei controlli, verrà utilizzata per misurare il pensiero catastrofico associato al dolore. I sintomi depressivi, l'ansia e i disturbi del sonno saranno valutati utilizzando strumenti in forma abbreviata dell'iniziativa NIH roadmap, Patient Reported Outcome Measurement Information System (PROMIS). Gli strumenti PROMIS sono stati ampiamente convalidati in studi che confrontano i risultati con scale consolidate e sono stati calibrati su oltre 20.000 persone. La scala di somatizzazione Brief Symptom Index 18, anch'essa precedentemente validata in pazienti con dolore cronico, sarà utilizzata per misurare la somatizzazione. La scala degli affetti positivi/negativi (PANAS) misura l'atteggiamento affettivo.
2. Valutazione del dolore: la misura primaria dell'esito del dolore sarà il Pain Burden Index misurato dal Breast Cancer Pain Questionnaire (BCPQ), che è stato originariamente sviluppato da Gartner et al e utilizzato in oltre 600 pazienti nei nostri studi precedenti. Il BCPQ include la valutazione del dolore medio, la frequenza del dolore (quanti giorni/settimana) e la valutazione specifica del dolore in 4 aree del corpo (seno, braccio, fianco, ascella), da cui è possibile calcolare un Pain Burden Index (PBI). Una successiva iterazione del BCPQ include anche domande su altri dolori del corpo, ricerca di aiuto medico per il dolore, uso di antidolorifici, sintomi neuropatici/sensoriali e compromissione funzionale dovuta al dolore, ed è stata impiegata con successo nel nostro attuale studio osservazionale prospettico. Useremo anche il Brief Pain Inventory, una misura generale ben validata del dolore e della disabilità, il dolore peggiore, il dolore minimo e l'interferenza. Integreremo questo con un VAS standard che valuta il dolore con e senza movimento del braccio e inspirazione profonda. Il questionario sul coping del dolore verrà somministrato per valutare in modo prospettico le strategie di coping efficaci utilizzate dai pazienti e utilizzeremo una versione a 2 elementi di questo questionario per valutare l'uso di queste strategie.

3. Test sensoriali quantitativi:

   1. Metodi di test del dolore alla pressione: la soglia e la tolleranza del dolore alla pressione saranno valutate in modo simile ai nostri studi precedenti utilizzando un algometro di pressione digitale (Wagner FDX, Greenwich, CT, USA) con un trasduttore rotondo piatto, area della sonda 0,785 cm2. I siti di test saranno bilaterali sull'aspetto dorsale dell'avambraccio prossimale (sito dell'estremità) e sopra il muscolo trapezio nella parte superiore della schiena (sito del tronco). Per la determinazione della soglia di pressione, la pressione viene aumentata a un ritmo costante di circa 1 libbra/secondo fino a quando il soggetto indica che la pressione viene inizialmente percepita come dolorosa. La tolleranza al dolore alla pressione sarà determinata istruendo i pazienti a indicare la pressione alla quale il dolore non era più tollerabile. Verranno eseguite due prove in ciascun sito.
   2. Metodi di test della sommatoria temporale: il dolore meccanico da puntura di spillo sarà valutato in modo simile ai nostri studi precedenti utilizzando applicatori di spilli ponderati standardizzati simili a quelli descritti da Rolke et al utilizzando una gamma di forze (128 mN, 256 mN e 512 mN) che si traducono in un doloroso sensazione nella maggior parte dei soggetti. In primo luogo, una singola stimolazione della puntura di forza inferiore verrà applicata all'aspetto dorsale dell'indice tra la prima e la seconda articolazione interfalangea di ciascuna mano mentre si appoggia il palmo verso il basso sul bracciolo, e quindi valutata dal soggetto su una scala di 0-10. Successivamente, dopo una pausa di almeno 10 secondi, verrà applicato un treno di 10 stimoli nello stesso punto premarcato, al ritmo di 1 stimolazione/secondo. Il soggetto valuterà il dolore su una scala da 0 a 10 dopo il primo, quinto e decimo stimolo, quindi valuterà qualsiasi dolore in corso 15 secondi dopo la cessazione dell'ultimo stimolo. La stessa procedura verrà ripetuta sul terzo dito di ciascuna mano. I soggetti saranno sottoposti a due prove per ciascuna forza, con una pausa di almeno un minuto tra le prove.

   2. Intervento perioperatorio I pazienti riceveranno una dose di 0,5 mg/kg di ketamina EV (dose massima 50 mg) o lo stesso volume di soluzione fisiologica 15 minuti dopo l'induzione dell'anestesia generale. Successivamente, verrà somministrata un'infusione continua di 0,15 mg/kg/ora di ketamina con una dose massima di 15 mg/ora o soluzione salina fino alla fine dell'intervento chirurgico (quando la chiusura chirurgica è iniziata, circa 30-60 minuti prima dell'emergenza generale anestesia). Il servizio sui farmaci sperimentali preparerà soluzioni in cieco (2 mg/mL di ketamina o soluzione salina) e le consegnerà alla farmacia della sala operatoria prima dell'inizio di ogni caso ai fornitori pratici. Il costo della ketamina è di $ 12 per flaconcino da 200 mg e sarà coperto dal budget NIH K23. L'anestesia generale sarà fornita dall'anestesista pratico, che sarà libero di utilizzare a sua discrezione i seguenti farmaci anestetici, tipicamente utilizzati in questa popolazione, e tutti compatibili in soluzione con la ketamina: Midazolam 2 mg, Fentanyl

Blinding del soggetto e dello sperimentatore allo screening e al trattamento: come parte del consenso informato, i soggetti saranno valutati del fatto che lo studio indaga sul rischio di dolore a breve e lungo termine e se le persone in diversi gruppi di rischio rispondono a un trattamento, ma non lo faranno essere informato se sono considerati ad alto o basso rischio, o se hanno ricevuto ketamina o placebo. L'efficacia dell'accecamento sarà valutata interrogando i pazienti su quale gruppo pensano di essere in POD1. L'investigatore e il fornitore pratico saranno ciechi al trattamento (ketamina vs placebo). Il personale infermieristico in PACU sarà valutato del fatto che i pazienti sono in uno studio, ma anche ciechi rispetto al trattamento. L'efficacia dell'accecamento del personale dello studio che chiede al paziente di valutare il dolore perioperatorio sarà raggiunta facendo in modo che questo personale dello studio registri la propria impressione del gruppo su un singolo questionario nel sistema Redcap. Le risposte del paziente e del personale dello studio in merito alla loro impressione del gruppo saranno confrontate con il gruppo effettivo alla fine dello studio.

3. Raccolta dei dati perioperatori

1. Raccolta dati chirurgici, anestetici e analgesici: utilizzando il sistema di allerta e-mail del centro di valutazione preoperatoria Weiner, l'anestesista e/o l'anestesista pratico verrà contattato per informarlo sulla partecipazione del paziente allo studio e ricevere istruzioni sul volume del bolo e velocità di infusione. Il tempo totale e il volume dell'infusione verranno registrati nel registro anestetico, in modo da poter calcolare una dose totale di ketamina. Al fine di adeguarsi al potenziale impatto di altre tecniche anestetiche o agenti farmacologici sul PPMP, i seguenti dati saranno estratti dal registro elettronico dell'anestesia: Metodo di anestesia primaria (propanolo volatile vs. IV vs. regionale/paravertebrale vs. PVB/GA combinato) , quantità e tipo di anestetico locale somministrato e analgesico oppioide utilizzato (quest'ultimo espresso in unità equivalenti di morfina/ora). Inoltre, dal registro elettronico verranno raccolte informazioni su altri farmaci analgesici rilevanti preoperatori, intraoperatori e postoperatori come Oxycontin, gabapentin, pregabalin e dexmedetomidina. Verranno registrati altri fattori intraoperatori potenzialmente confondenti come uso/quantità di vasopressori, fluidi o sangue somministrati, tempo di anestesia totale e gestione delle vie aeree (LMA, ETT o nativo). All'interno di questo gruppo di chirurghi mammari, vi è una relativa omogeneità nella tecnica anatomica e nei disturbi tissutali, sebbene vi siano alcune variazioni nella tecnica di dissezione. La valutazione dettagliata della tecnica chirurgica includerà il chirurgo primario, la durata dell'intervento, la presenza di chirurgia bilaterale, il tipo di intervento chirurgico (mastectomia totale, mastectomia segmentale), l'esecuzione della dissezione linfonodale (ascellare o linfonodo sentinella) e la presenza e il tipo di ricostruzione concomitante.

2. Valutazione del dolore postoperatorio acuto: il punteggio del dolore iniziale all'arrivo sarà valutato dal personale infermieristico e/o dall'anestesista della PACU. Un'ora e 24 ore dopo l'arrivo in PACU, il paziente verrà valutato dal personale dello studio di ricerca, a cui verrà chiesto di valutare il dolore a riposo, con il movimento del braccio e con la massima inspirazione profonda utilizzando la scala di valutazione verbale del dolore (VRS). Verrà registrata la presenza di nausea e il trattamento con antiemetici supplementari nell'area di recupero. Inoltre, il consumo di oppioidi e l'uso di analgesici adiuvanti saranno accertati dal registro della somministrazione del farmaco del paziente. Al momento della dimissione, che è tipicamente su POD1 o 2 per i pazienti con mastectomia, verrà calcolato l'uso postoperatorio totale di oppioidi/ore di tempo postoperatorio come degente ed espresso in unità equivalenti di morfina/ora. Il primo giorno postoperatorio, i pazienti sottoposti a mastectomia saranno sottoposti a breve QST al letto del paziente (come alla valutazione preoperatoria, descritta sopra).

   3. Dolore persistente, valutazione psicosociale e psicofisica a lungo termine: le valutazioni di follow-up del dolore persistente utilizzando il BCPQ, BPI, VAS e i questionari di coping del dolore saranno effettuati a 2 settimane, 3 mesi, 6 mesi, 12 e 24 mesi, con follow-up tramite collegamento sicuro al sistema di acquisizione elettronica dei dati REDcap. I pazienti vengono visti durante le visite con l'équipe chirurgica o gli oncologi in questi momenti. Il breve QST e i questionari psicosociali verranno somministrati nuovamente a 2 settimane e 1 anno dopo l'intervento durante una delle visite di follow-up del paziente.