Ottimizzazione della terapia con pacemaker utilizzando la stimolazione multipunto (lo studio OPT-MPP) (OPT-MPP)

Funzionalità cardiaca durante l'esercizio La gittata cardiaca è una funzione della gittata sistolica (il volume di sangue espulso ad ogni battito) e della frequenza cardiaca. Durante l'esercizio la gittata cardiaca deve aumentare per rifornire i muscoli in esercizio. Ciò si verifica con un aumento sia della frequenza cardiaca che della gittata sistolica. Limitazioni all'aumento della frequenza cardiaca (incompetenza cronotropa (CI)) o aumenti della gittata sistolica (contrattilità) o una combinazione di entrambi potrebbero contribuire a ridurre la gittata cardiaca durante l'esercizio.

Gli aumenti della contrattilità durante l'esercizio sono soggetti a due influenze principali: dipendente dalla frequenza di depolarizzazione (dipendente dalla frequenza cardiaca) e dipendente dalle catecolamine. I normali aumenti della contrattilità durante l'esercizio richiedono che entrambi funzionino normalmente. Come accennato, il sistema delle catecolamine è cronicamente iperattivo in CHF in modo tale che vi sia una sottoregolazione dei recettori che rende il sistema simpatico meno sensibile e reattivo. Il meccanismo dipendente dal tasso di depolarizzazione (indipendente dalle catecolamine), in base al quale l'aumento della frequenza cardiaca porta ad un aumento della forza di contrazione noto come fenomeno Treppe, o relazione di frequenza della forza (FFR), è stato descritto da Bowditch alla fine del XIX secolo, e si ritiene che sia compromessa in CHF in modo tale che la contrattilità nell'insufficienza cardiaca non aumenti normalmente con l'aumento della frequenza cardiaca e di fatto si riduca una volta che la frequenza cardiaca supera una soglia.

Come determinare la relazione forza-frequenza negli esseri umani

I ricercatori hanno stabilito un metodo affidabile, riproducibile e non invasivo con cui valutare la FFR nei pazienti con dispositivi pacemaker. I ricercatori hanno successivamente dimostrato che l'ottimizzazione dell'aumento della frequenza cardiaca all'interno dell'intervallo per la contrattilità ottimale è associata a miglioramenti acuti nella capacità di esercizio. Il protocollo di valutazione FFR è descritto di seguito.

Questo studio avrà due fasi:

Per la prima fase, 50 pazienti sottoposti a terapia di resincronizzazione cardiaca saranno invitati a partecipare a uno studio cross-over osservazionale, in doppio cieco, randomizzato, che esplori gli effetti acuti della stimolazione multipunto (MPP) sulla relazione forza-frequenza e sulla capacità di esercizio a circa 6 settimane e 6 mesi dopo l'impianto. Il piano non è quello di valutare se l'MPP migliora il rimodellamento dopo un impianto di CRT, pertanto l'MPP verrà programmato disattivato durante i primi 6 mesi dopo l'impianto.

Alla fine dei primi sei mesi, se ci sono risultati promettenti dalla prima fase, i partecipanti verranno quindi assegnati in modo casuale a MPP on o off in uno studio a gruppi paralleli in doppio cieco. Dopo altri 6 mesi (12 mesi dopo l'impianto iniziale) torneranno per un'unica visita durante la quale effettueranno un ecocardiogramma e un test da sforzo.

Sei settimane dopo l'impianto del dispositivo (fase 1)

Alla prima visita, i partecipanti verranno sottoposti a un controllo del pacemaker, una revisione dei farmaci e altra storia medica. Firmeranno un modulo di consenso. Saranno quindi sottoposti a un ecocardiogramma a riposo.

Successivamente, il loro pacemaker verrà programmato in modo casuale su MPP o stimolazione normale. La programmazione sarà eseguita da un fisiologo cardiaco secondario (non cieco), che sarà anche responsabile della sorveglianza dell'elettrocardiogramma durante ogni test. I pazienti e il fisiologo cardiaco primario che intraprendono l'ecocardiogramma non saranno a conoscenza dell'assegnazione. Le immagini verranno raccolte a riposo, dopodiché verrà avviata la stimolazione atriale in modalità DDD a 50 battiti/min (o la "cifra tonda" successiva più alta sopra la frequenza cardiaca di base). Dopo quattro minuti, le immagini verranno registrate e la frequenza di stimolazione verrà quindi aumentata in un intervallo graduale di 20 battiti con immagini registrate ogni quattro minuti. Questo aumento graduale verrà ripetuto fino al raggiungimento della frequenza cardiaca massima prevista secondo il calcolo di Astrand (220 anni). A questo punto verranno raccolti i dati di picco e la stimolazione tornerà alle impostazioni di base. Durante questa valutazione, in ogni fase verrà registrata una pressione sanguigna per consentire il calcolo della relazione forza-frequenza. Cinque minuti dopo la fine della stimolazione atriale, verrà registrata una serie finale di immagini e una pressione sanguigna. L'angina pectoris in qualsiasi momento durante questi test sarà un'indicazione che il test deve essere interrotto e la frequenza cardiaca potrà tornare alla normalità.

Questa valutazione verrà effettuata due volte durante questa prima visita, una volta con MPP attivo e una volta con MPP disattivato in ordine casuale.

Dopo queste valutazioni ecocardiografiche (che avverranno a riposo sul lettino eco), i pazienti saranno sottoposti a un test di picco del cammino sul tapis roulant durante il quale verrà valutato il consumo di picco di ossigeno (un test da sforzo cardiopolmonare). Prima di questo test, la programmazione della frequenza cardiaca del pacemaker sarà ottimizzata in linea con i dati precedenti e l'MPP verrà attivato o disattivato in ordine casuale con l'assegnazione effettuata in doppio cieco. I partecipanti saranno invitati di nuovo una settimana (7 settimane dopo la procedura di impianto) per un secondo test da sforzo per il secondo braccio (MPP disattivato o attivato).

Le immagini verranno archiviate per scopi di analisi e governance offline. I dispositivi pacemaker saranno impostati sulle normali modalità di programmazione alla fine di ogni visita.

Sei mesi dopo l'impianto del dispositivo:

A circa 6 mesi dall'impianto iniziale, il suddetto protocollo verrà ripetuto con due ecocardiogrammi e un test da sforzo alla prima visita e un test da sforzo una settimana dopo. In una di queste visite di 6 mesi, ai pazienti verrà chiesto di completare due qualità di questionari (Minnestoa Living with Heart Failure e EQ5D-5L).

Valutazione a lungo termine (fase 2):

A sei mesi, i pazienti saranno invitati a continuare in una seconda fase durante la quale l'MPP sarà programmato in modo casuale o interrotto. Questo sarà uno studio di coorte parallelo, randomizzato, in doppio cieco. I partecipanti torneranno dopo altri 6 mesi (12 mesi dopo l'impianto) per una visita finale che includerà l'ecocardiografia e un test su tapis roulant e completerà anche i due questionari sulla qualità della vita. A questo punto, a meno che non vi sia una chiara evidenza del beneficio dell'MPP, decideremo di disattivare questa modalità di programmazione in quelli che sono stati randomizzati su 'MPP-on', o di attivarli in quelli randomizzati su 'MPP-off'. Questo sarà basato sulla valutazione individuale fino a quando non saranno noti i risultati dell'intero studio.

Piano di analisi dei dati Una misura della contrattilità sarà raccolta ad ogni intervallo di frequenza cardiaca. Questi possono essere tracciati rispetto alla frequenza cardiaca per ciascun paziente per ottenere tre nuove variabili per paziente (contrattilità di picco, frequenza cardiaca per contrattilità di picco e pendenza della FFR). Lo studio mira a determinare se queste tre variabili cambiano nel tempo dopo l'impianto di CRT e se sono influenzate da MPP.

Questi progetti di confronto e lo studio randomizzato controllato con placebo sono rispettivamente studi esplorativi e studi di fattibilità. La dimensione del campione per il primo sarà rivista dopo l'arruolamento dei primi 10 pazienti.