Terapia fisica per ridurre i sintomi di insufficienza cardiaca; Meccanismi di smistamento dei benefici (EXT-HF)

Nonostante decenni di ricerca, l'insufficienza cardiaca (HF) rimane una malattia comune che continua a crescere in prevalenza, in particolare tra una popolazione anziana in espansione. A causa dell'età, gli anziani sono soggetti a una maggiore incidenza di scompenso cardiaco e a peggiori conseguenze cliniche. L'intolleranza all'esercizio e la dispnea sono sintomi comuni che fanno presagire una prognosi sfavorevole e che insidiosamente riducono anche l'indipendenza funzionale e la qualità della vita. Anche la mortalità e la morbilità aumentano significativamente con il declino della capacità funzionale.

Prove crescenti suggeriscono che la fisiopatologia della disfunzione cardiaca centrale è associata alla fisiopatologia periferica (in particolare muscolo scheletrico e anomalie della perfusione vascolare) in modo tale che i sintomi, l'intolleranza all'esercizio e gli scarsi risultati clinici corrispondano a un complesso processo fisiopatologico aggregato. Mentre le linee guida terapeutiche per lo scompenso cardiaco enfatizzano principalmente i passaggi che migliorano i parametri cardiaci e/o lo stato del volume, gli obiettivi per modificare ciò che alcuni descrivono come "miopatia del muscolo scheletrico per scompenso cardiaco" possono costituire un obiettivo terapeutico complementare vitale.

Le analisi in corso della nostra indagine pilota VA Merit forniscono approfondimenti e fondamenti pertinenti. I ricercatori hanno dimostrato una ridotta capacità funzionale (sia aerobica che di forza) in 31 pazienti con scompenso cardiaco (età media 66 anni) rispetto a 39 controlli sani di pari età (età media 67 anni). I ricercatori hanno anche mostrato una maggiore espressione di geni che segnalano la proteolisi mediata dall'ubiquitina nel muscolo scheletrico in relazione alla diminuzione delle prestazioni aerobiche e di forza. Coerentemente, ridotta massa muscolare magra, misurata dalla scansione Dual Energy X-ray Absorptiometry (DXA), correlata agli indici di forza ridotti.

Questa proposta costituisce una progressione logica di questa analisi pilota e segue il percorso analitico che i ricercatori hanno anticipato 3 anni fa. Lo studio pilota (trasversale) ci ha permesso di caratterizzare i modelli chiave di espressione genica del muscolo scheletrico in associazione a malattia, capacità di esercizio e composizione corporea. I ricercatori propongono ora uno studio di intervento sull'esercizio per confrontare gli effetti di 3 regimi (cioè aerobico vs. aerobico e forza vs. inspiratorio) ciascuno con un unico razionale fisiologico. Gli investigatori esploreranno le differenze nel modo in cui ciascuno modifica gli attributi clinici (funzione / sintomi) nonché i meccanismi periferici della malattia che probabilmente sono alla base di queste differenze, vale a dire la biologia del muscolo scheletrico (istologia, espressione genica) e gli effetti della composizione corporea. Queste intuizioni aiuteranno a identificare le strategie terapeutiche che sopprimono meglio i meccanismi dannosi della malattia e quindi facilitano il miglioramento dei risultati clinici e della qualità della vita.

I ricercatori propongono di studiare 100 pazienti totali maschi e femmine con scompenso cardiaco di età superiore ai 50 anni. All'inizio, verrà valutata una batteria completa di funzionalità e sintomi (indici/questionari di prestazioni aerobiche, di forza e integrati) nonché componenti periferici pertinenti che includono il muscolo scheletrico (istologia, espressione genica); e composizione corporea (DXA); misurazioni sieriche di infiammazione, citochine e adipochine. I soggetti verranno quindi randomizzati in uno dei 3 regimi di allenamento. Dopo 12 settimane di tre sessioni settimanali di 60 minuti, tutti i soggetti saranno rivalutati utilizzando le stesse valutazioni cliniche e meccanicistiche per accertare le differenze. Saranno valutati e controllati anche gli effetti confondenti dell'habitus corporeo, dell'età, dei farmaci, del sonno e dell'alimentazione.

Obiettivi specifici:

1. Valutare le differenze nei risultati funzionali (picco VO2, 1RM) rispetto alla terapia di allenamento. UN. I regimi aerobici e di forza aerobica verranno confrontati tra loro. Gli investigatori ipotizzano che la forza aerobica sarà superiore al solo aerobico.
2. L'allenamento inspiratorio sarà confrontato con la forza aerobica. I ricercatori ipotizzano che l'allenamento inspiratorio corrisponderà agli effetti del tradizionale allenamento di forza aerobica in quanto impartisce una fisiologia aerobica e di rafforzamento simile nell'orientamento al diaframma.

Le analisi secondarie includeranno valutazioni delle differenze di allenamento rispetto a parametri funzionali più ampi (aerobica, forza, inspirazione), sintomi e qualità della vita.

2. Valutare l'espressione genica in relazione ai diversi regimi di allenamento. I ricercatori ipotizzano che i geni proteolitici (inclusi Foxo e Ubiquitin) saranno sovraespressi in relazione alla funzione ridotta e che i geni che contrastano la proteolisi del muscolo scheletrico (IGF-1, PGC-1) aumenteranno in relazione ai guadagni funzionali.

I ricercatori ipotizzano che le modalità di esercizio con stimolo diretto del muscolo scheletrico (allenamento della forza) indurranno maggiori cambiamenti nell'espressione genica (diminuzione dei geni proteolitici e aumento dei geni anabolici).

I ricercatori ipotizzano che le modalità di esercizio che stimolano le prestazioni cardiache centrali e il rilassamento vascolare (allenamento aerobico e inspiratorio) indurranno maggiori cambiamenti nella perfusione del muscolo scheletrico.

Le analisi secondarie includeranno la valutazione dell'impatto relativo dell'espressione genica scheletrica rispetto alle dinamiche di perfusione su funzione, sintomi e qualità della vita. In queste analisi verranno prese in considerazione le conseguenze dell'infiammazione sierica, delle citochine, delle adipochine e degli effetti dell'istologia muscolare.