Terapia de Exercícios para Reduzir os Sintomas de Insuficiência Cardíaca; Mecanismos de classificação de benefício (EXT-HF)

Apesar de décadas de pesquisa, a insuficiência cardíaca (IC) continua sendo uma doença comum que continua a aumentar em prevalência, particularmente entre uma população idosa em expansão. Em virtude da idade, os idosos são propensos a maior incidência de IC e piores consequências clínicas. Intolerância ao exercício e dispneia são sintomas comuns que prenunciam mau prognóstico e que também prejudicam insidiosamente a independência funcional e a qualidade de vida. A mortalidade e a morbidade também aumentam significativamente à medida que a capacidade funcional diminui.

Evidências crescentes sugerem que a fisiopatologia da disfunção cardíaca central está associada à fisiopatologia periférica (particularmente músculo esquelético e anormalidades da perfusão vascular), de modo que sintomas, intolerância ao exercício e desfechos clínicos ruins correspondem a um processo fisiopatológico agregado complexo. Embora as diretrizes terapêuticas da IC enfatizem principalmente as etapas que melhoram os parâmetros cardíacos e/ou o estado do volume, as metas para modificar o que alguns descrevem como "miopatia do músculo esquelético da IC" podem constituir um alvo vital do tratamento complementar.

As análises contínuas de nossa investigação piloto do VA Merit fornecem informações e fundamentação pertinentes. Os investigadores demonstraram capacidade funcional reduzida (tanto aeróbica quanto de força) em 31 pacientes com IC (idade média de 66 anos) em comparação com 39 controles saudáveis ​​pareados por idade (idade média de 67). Os pesquisadores também mostraram expressão aumentada de genes que sinalizam a proteólise mediada por ubiquitina no músculo esquelético em relação à diminuição do desempenho aeróbico e de força. Consistentemente, a massa muscular magra reduzida, medida pela varredura de Absorciometria de raios-X de dupla energia (DXA), correlacionada com os índices de força reduzida.

Esta proposta constitui uma progressão lógica desta análise piloto, e segue o caminho analítico que os investigadores anteciparam há 3 anos. O estudo piloto (transversal) nos permitiu caracterizar os principais padrões de expressão gênica do músculo esquelético em associação com doenças, capacidade de exercício e composição corporal. Os investigadores agora propõem um teste de intervenção com exercícios para comparar os efeitos de 3 regimes (ou seja, aeróbico x aeróbico e força x inspiratório), cada um com uma justificativa fisiológica única. Os investigadores explorarão as diferenças em como cada um modifica os atributos clínicos (função/sintomas), bem como os mecanismos periféricos da doença que provavelmente estão subjacentes a essas diferenças, ou seja, biologia do músculo esquelético (histologia, expressão gênica) e efeitos da composição corporal. Esses insights ajudarão a identificar estratégias terapêuticas que melhor suprimem os mecanismos prejudiciais da doença e, assim, facilitam melhores resultados clínicos e qualidade de vida.

Os investigadores propõem estudar 100 pacientes com IC de 50 anos de idade, de ambos os sexos. No início, uma bateria abrangente de função e sintomas será avaliada (aeróbica, força e índices/questionários de desempenho integrado), bem como componentes periféricos pertinentes que incluem músculo esquelético (histologia, expressão gênica); e composição corporal (DXA); medições séricas de inflamação, citocinas e adipocinas. Os indivíduos serão então randomizados em um dos 3 regimes de treinamento. Após 12 semanas de sessões de 60 minutos três vezes por semana, todos os indivíduos serão reavaliados usando as mesmas avaliações clínicas e mecanísticas para verificar as diferenças. Efeitos confusos de habitus corporal, idade, medicamentos, sono e nutrição também serão avaliados e controlados.

Objetivos Específicos:

1. Avaliar as diferenças nos resultados funcionais (pico de VO2, 1RM) em relação à terapia de treinamento. a. Os regimes de força aeróbica versus aeróbica serão comparados entre si. Os investigadores levantam a hipótese de que a Força Aeróbica será superior à Aeróbica sozinha.
2. O Treinamento Inspiratório será comparado ao de Força Aeróbica. Os investigadores levantam a hipótese de que o treinamento inspiratório corresponderá aos efeitos do treinamento aeróbico de força tradicional, pois transmite fisiologia aeróbica e de fortalecimento semelhante na orientação para o diafragma.

As análises secundárias incluirão avaliações das diferenças de treinamento em relação a parâmetros funcionais mais amplos (aeróbico, força, inspiração), sintomas e qualidade de vida.

2. Avaliar a expressão gênica em relação aos diferentes regimes de treinamento. Os investigadores supõem que os genes proteolíticos (incluindo Foxo e Ubiquitina) serão superexpressos em relação à função diminuída e que os genes que neutralizam a proteólise do músculo esquelético (IGF-1, PGC-1) aumentarão em relação aos ganhos funcionais.

Os pesquisadores levantam a hipótese de que os modos de exercício com estímulo direto do músculo esquelético (treinamento de força) irão induzir maiores mudanças na expressão gênica (diminuição de genes proteolíticos e aumento de genes anabólicos).

Os investigadores levantam a hipótese de que os modos de exercício que estimulam o desempenho cardíaco central e o relaxamento vascular (treinamento aeróbico e inspiratório) irão induzir maiores mudanças na perfusão do músculo esquelético.

As análises secundárias incluirão a avaliação do impacto relativo da expressão do gene esquelético versus a dinâmica da perfusão na função, sintomas e qualidade de vida. As consequências da inflamação sérica, citocinas, adipocinas e efeitos da histologia muscular serão levados em consideração nessas análises.