Treningsterapi for å redusere hjertesviktsymptomer; Sorteringsmekanismer (EXT-HF)

Til tross for flere tiår med forskning, er hjertesvikt (HF) fortsatt en vanlig sykdom som fortsetter å øke i prevalens, spesielt blant en voksende seniorbefolkning. På grunn av alder er eldre voksne utsatt for høyere forekomst av HF og verre kliniske konsekvenser. Treningsintoleranse og dyspné er vanlige symptomer som varsler dårlig prognose og som også på en snikende måte forringer funksjonell uavhengighet og livskvalitet. Dødelighet og sykelighet øker også betydelig ettersom funksjonskapasiteten går ned.

Økende bevis tyder på at patofysiologi av sentral hjertedysfunksjon er assosiert med perifer patofysiologi (spesielt skjelettmuskulatur og vaskulære perfusjonsavvik), slik at symptomer, treningsintoleranse og dårlige kliniske utfall tilsvarer en kompleks samlet patofysiologisk prosess. Mens HF-terapeutiske retningslinjer først og fremst legger vekt på trinn som forbedrer hjerteparametre og/eller volumstatus, kan mål for å modifisere det noen beskriver som "HF skjelettmuskelmyopati" utgjøre et viktig komplementært behandlingsmål.

Pågående analyser fra vår pilot VA Merit-undersøkelse gir relevant innsikt og begrunnelse. Undersøkerne viste redusert funksjonell kapasitet (både aerob og styrke) hos 31 HF-pasienter (gjennomsnittsalder 66) sammenlignet med 39 alderstilpassede friske kontroller (gjennomsnittsalder 67). Etterforskerne viste også økt ekspresjon av gener som signaliserer ubiquitin-mediert proteolyse i skjelettmuskulatur i forhold til redusert aerobic og styrkeytelse. Konsekvent korrelert redusert muskelmasse, målt ved Dual Energy X-ray Absorptiometry (DXA) skanning, med de reduserte styrkeindeksene.

Dette forslaget utgjør en logisk progresjon av denne pilotanalysen, og følger den analytiske veien etterforskerne forventet for 3 år siden. Pilotstudien (tverrsnittsstudien) gjorde det mulig for oss å karakterisere sentrale skjelettmuskelgenekspresjonsmønstre i forbindelse med sykdom, treningskapasitet og kroppssammensetning. Etterforskerne foreslår nå en treningsintervensjonsforsøk for å sammenligne effekten av 3 regimer (dvs. aerob vs. aerob og styrke vs. inspiratorisk) hver med en unik fysiologisk begrunnelse. Etterforskerne vil undersøke forskjeller i hvordan hver av dem modifiserer kliniske attributter (funksjon/symptomer) så vel som perifere sykdomsmekanismer som sannsynligvis ligger til grunn for disse forskjellene, dvs. skjelettmuskelbiologi (histologi, genuttrykk) og effekter av kroppssammensetning. Denne innsikten vil hjelpe til med å identifisere terapeutiske strategier som bedre undertrykker skadelige sykdomsmekanismer og dermed lette forbedrede kliniske resultater og livskvalitet.

Etterforskerne foreslår å studere totalt 100 mannlige og kvinnelige HF-pasienter i alderen 50 år. Til å begynne med vil et omfattende batteri av funksjon og symptomer bli vurdert (aerobic, styrke og integrerte ytelsesindekser/spørreskjemaer) samt relevante perifere komponenter som inkluderer skjelettmuskulatur (histologi, genuttrykk); og kroppssammensetning (DXA); serummålinger av betennelse, cytokiner og adipokiner. Forsøkene vil deretter bli randomisert til ett av 3 treningsregimer. Etter 12 uker med tre ganger ukentlige økter på 60 minutter, vil alle forsøkspersonene bli revurdert ved å bruke de samme kliniske og mekanistiske vurderingene for å fastslå forskjeller. Forvirrende effekter av kroppshabitus, alder, medisiner, søvn og ernæring vil også bli vurdert og kontrollert for.

Spesifikke mål:

1. For å vurdere forskjeller i funksjonelle utfall (peak VO2, 1RM) i forhold til treningsterapien. en. Aerobic vs. Aerobic-Strength-regimer vil bli sammenlignet med hverandre. Etterforskerne antar at Aerobic-Strength vil være overlegen Aerobic alene.
2. Inspiratorisk trening vil bli sammenlignet med aerobic-styrke. Etterforskerne antar at inspiratorisk trening vil matche effektene av tradisjonell aerobic-styrketrening ettersom den gir lignende aerob og styrkende fysiologi i orientering til mellomgulvet.

Sekundære analyser vil inkludere vurderinger av treningsforskjeller med hensyn til bredere funksjonelle parametere (aerobic, styrke, inspirasjon), symptomer og livskvalitet.

2. Å vurdere genuttrykk i forhold til de ulike treningsregimene. Etterforskerne antar at proteolytiske gener (inkludert Foxo og Ubiquitin) vil bli overuttrykt i forhold til nedsatt funksjon og at gener som motvirker skjelettmuskelproteolyse (IGF-1, PGC-1 ) vil øke i forhold til funksjonelle gevinster.

Etterforskerne antar at treningsmoduser med direkte skjelettmuskelstimulus (styrketrening) vil indusere større endringer i genuttrykk (reduserte proteolytiske og økte anabole gener).

Etterforskerne antar at treningsformer som stimulerer sentral hjerteytelse og vaskulær avslapning (aerobic og inspiratorisk trening) vil indusere større endringer i skjelettmuskelperfusjon.

Sekundære analyser vil inkludere vurdering av den relative innvirkningen av skjelettgenekspresjon vs. perfusjonsdynamikk på funksjon, symptomer og livskvalitet. Konsekvenser av serumbetennelse, cytokiner, adipokiner og effekter av muskelhistologi vil bli tatt med i disse analysene.