Bewegungstherapie zur Linderung der Symptome einer Herzinsuffizienz; Sortiermechanismen des Nutzens (EXT-HF)

Trotz jahrzehntelanger Forschung bleibt Herzinsuffizienz (HF) eine häufige Erkrankung, deren Prävalenz insbesondere bei einer wachsenden älteren Bevölkerung weiter zunimmt. Aufgrund des Alters sind ältere Erwachsene anfälliger für eine höhere Inzidenz von Herzinsuffizienz und schlimmere klinische Folgen. Belastungsintoleranz und Dyspnoe sind häufige Symptome, die eine schlechte Prognose bedeuten und zudem die funktionelle Unabhängigkeit und Lebensqualität heimtückisch beeinträchtigen. Mit abnehmender Funktionsfähigkeit nehmen auch Mortalität und Morbidität deutlich zu.

Zunehmende Belege deuten darauf hin, dass die Pathophysiologie der zentralen Herzfunktionsstörung mit der peripheren Pathophysiologie (insbesondere Anomalien der Skelettmuskulatur und der Gefäßperfusion) zusammenhängt, sodass Symptome, Belastungsintoleranz und schlechte klinische Ergebnisse einem komplexen pathophysiologischen Gesamtprozess entsprechen. Während die HF-Therapierichtlinien in erster Linie Schritte betonen, die die Herzparameter und/oder den Volumenstatus verbessern, können Ziele zur Modifizierung dessen, was manche als „HF-Skelettmuskelmyopathie“ bezeichnen, ein wichtiges ergänzendes Behandlungsziel darstellen.

Laufende Analysen aus unserer VA Merit-Pilotuntersuchung liefern relevante Erkenntnisse und Belege. Die Forscher zeigten bei 31 HF-Patienten (Durchschnittsalter 66 Jahre) im Vergleich zu 39 gleichaltrigen gesunden Kontrollpersonen (Durchschnittsalter 67 Jahre) eine verminderte Funktionsfähigkeit (sowohl Aerobic als auch Kraft). Die Forscher zeigten auch eine erhöhte Expression von Genen, die eine Ubiquitin-vermittelte Proteolyse in der Skelettmuskulatur signalisieren, im Zusammenhang mit einer abnehmenden aeroben und Kraftleistung. Durchgängig korrelierte die verringerte Muskelmasse, gemessen durch Dual-Energy-Röntgenabsorptiometrie (DXA), mit den verringerten Kraftindizes.

Dieser Vorschlag stellt eine logische Weiterentwicklung dieser Pilotanalyse dar und folgt dem analytischen Weg, den die Forscher vor drei Jahren erwartet hatten. Die Pilotstudie (Querschnitt) ermöglichte es uns, wichtige Genexpressionsmuster der Skelettmuskulatur im Zusammenhang mit Krankheit, Trainingskapazität und Körperzusammensetzung zu charakterisieren. Die Forscher schlagen nun einen Übungsinterventionsversuch vor, um die Auswirkungen von drei Regimen (d. h. aerob vs. aerob und Kraft vs. Inspiration) zu vergleichen, jeweils mit einer einzigartigen physiologischen Begründung. Die Forscher werden Unterschiede darin untersuchen, wie jeder einzelne klinische Merkmale (Funktion/Symptome) verändert, sowie periphere Krankheitsmechanismen, die diesen Unterschieden wahrscheinlich zugrunde liegen, d. h. die Biologie der Skelettmuskulatur (Histologie, Genexpression) und Auswirkungen auf die Körperzusammensetzung. Diese Erkenntnisse werden dazu beitragen, Therapiestrategien zu identifizieren, die schädliche Krankheitsmechanismen besser unterdrücken und dadurch bessere klinische Ergebnisse und Lebensqualität ermöglichen.

Die Forscher schlagen vor, insgesamt 100 männliche und weibliche HF-Patienten im Alter von 50 Jahren zu untersuchen. Zu Beginn wird eine umfassende Reihe von Funktionen und Symptomen beurteilt (Aerob-, Kraft- und integrierte Leistungsindizes/Fragebögen) sowie relevante periphere Komponenten, einschließlich Skelettmuskeln (Histologie, Genexpression); und Körperzusammensetzung (DXA); Serummessungen von Entzündungen, Zytokinen und Adipokinen. Die Probanden werden dann randomisiert einem von drei Trainingsprogrammen zugeteilt. Nach 12 Wochen mit dreimal wöchentlichen 60-minütigen Sitzungen werden alle Probanden anhand derselben klinischen und mechanistischen Beurteilungen erneut beurteilt, um Unterschiede festzustellen. Störende Auswirkungen von Körpergewohnheiten, Alter, Medikamenten, Schlaf und Ernährung werden ebenfalls bewertet und kontrolliert.

Spezifische Ziele:

1. Zur Beurteilung der Unterschiede in den funktionellen Ergebnissen (Spitzen-VO2, 1RM) im Vergleich zur Trainingstherapie. A. Aerobic vs. Aerobic-Kraft-Programme werden miteinander verglichen. Die Forscher gehen davon aus, dass Aerobic-Kraft dem Aerobic allein überlegen sein wird.
2. Inspiratorisches Training wird mit aerobischer Kraft verglichen. Die Forscher gehen davon aus, dass das Inspirationstraining den Effekten des traditionellen Aerobic-Krafttrainings entspricht, da es eine ähnliche aerobe und stärkende Physiologie in Bezug auf die Ausrichtung auf das Zwerchfell vermittelt.

Sekundäre Analysen umfassen Bewertungen von Trainingsunterschieden in Bezug auf breitere Funktionsparameter (Aerobic, Kraft, Inspiration), Symptome und Lebensqualität.

2. Beurteilung der Genexpression in Bezug auf die verschiedenen Trainingsprogramme. Die Forscher gehen davon aus, dass proteolytische Gene (einschließlich Foxo und Ubiquitin) im Zusammenhang mit verminderter Funktion überexprimiert werden und dass Gene, die der Proteolyse der Skelettmuskulatur entgegenwirken (IGF-1, PGC-1), im Zusammenhang mit Funktionsgewinnen zunehmen.

Die Forscher gehen davon aus, dass Trainingsmodi mit direkter Stimulation der Skelettmuskulatur (Krafttraining) größere Veränderungen in der Genexpression hervorrufen (verminderte proteolytische und erhöhte anabole Gene).

Die Forscher gehen davon aus, dass Trainingsmodi, die die zentrale Herzleistung und die Gefäßentspannung stimulieren (aerobes und inspiratorisches Training), größere Veränderungen in der Skelettmuskelperfusion hervorrufen.

Sekundäre Analysen umfassen die Bewertung des relativen Einflusses der Skelett-Genexpression im Vergleich zur Perfusionsdynamik auf Funktion, Symptome und Lebensqualität. In diesen Analysen werden die Folgen von Serumentzündungen, Zytokinen, Adipokinen und Auswirkungen der Muskelhistologie berücksichtigt.