Oefentherapie om symptomen van hartfalen te verminderen; Sorteermechanismen van voordeel (EXT-HF)

Ondanks tientallen jaren van onderzoek blijft hartfalen (HF) een veel voorkomende ziekte die steeds vaker voorkomt, vooral onder een steeds groter wordende oudere bevolking. Op grond van leeftijd zijn oudere volwassenen vatbaar voor een hogere incidentie van HF en slechtere klinische gevolgen. Inspanningsintolerantie en kortademigheid zijn veel voorkomende symptomen die een slechte prognose voorspellen en die ook verraderlijk afbreuk doen aan functionele onafhankelijkheid en kwaliteit van leven. Sterfte en morbiditeit nemen ook aanzienlijk toe naarmate de functionele capaciteit afneemt.

Er zijn steeds meer aanwijzingen dat de pathofysiologie van centrale cardiale disfunctie geassocieerd is met perifere pathofysiologie (met name skeletspier- en vasculaire perfusieafwijkingen), zodat symptomen, inspanningsintolerantie en slechte klinische resultaten overeenkomen met een complex geaggregeerd pathofysiologisch proces. Terwijl HF therapeutische richtlijnen voornamelijk de nadruk leggen op stappen die cardiale parameters en/of volumestatus verbeteren, kunnen doelen om wat sommigen beschrijven als "HF skeletspiermyopathie" te wijzigen een essentieel complementair behandelingsdoel vormen.

Lopende analyses uit ons pilot VA Merit-onderzoek geven relevante inzichten en onderbouwing. De onderzoekers toonden verminderde functionele capaciteit (zowel aeroob als kracht) aan bij 31 HF-patiënten (gemiddelde leeftijd 66) vergeleken met 39 gezonde controles van dezelfde leeftijd (gemiddelde leeftijd 67). De onderzoekers toonden ook een verhoogde expressie aan van genen die ubiquitine-gemedieerde proteolyse signaleren in skeletspieren in relatie tot afnemende aërobe en krachtprestaties. Consistent verminderde magere spiermassa, zoals gemeten door Dual Energy X-ray Absorptiometry (DXA) scanning, correleerde met de verminderde krachtindices.

Dit voorstel vormt een logische voortzetting van deze pilootanalyse en volgt het analytische pad dat de onderzoekers 3 jaar geleden verwachtten. De pilootstudie (dwarsdoorsnede) stelde ons in staat om de belangrijkste genexpressiepatronen van de skeletspieren te karakteriseren die verband houden met ziekte, inspanningscapaciteit en lichaamssamenstelling. De onderzoekers stellen nu een inspanningsinterventieonderzoek voor om de effecten van 3 regimes (d.w.z. aëroob vs. aëroob en kracht vs. inspiratie) te vergelijken, elk met een unieke fysiologische grondgedachte. De onderzoekers zullen verschillen onderzoeken in de manier waarop ze klinische eigenschappen (functie/symptomen) wijzigen, evenals perifere ziektemechanismen die waarschijnlijk ten grondslag liggen aan deze verschillen, d.w.z. skeletspierbiologie (histologie, genexpressie) en effecten van lichaamssamenstelling. Deze inzichten zullen helpen bij het identificeren van therapeutische strategieën die schadelijke ziektemechanismen beter onderdrukken en daardoor verbeterde klinische resultaten en kwaliteit van leven mogelijk maken.

De onderzoekers stellen voor om in totaal 100 mannelijke en vrouwelijke HF-patiënten van 50 jaar oud te bestuderen. In het begin zal een uitgebreide reeks functies en symptomen worden beoordeeld (aerobe, kracht- en geïntegreerde prestatie-indices/vragenlijsten), evenals relevante perifere componenten, waaronder skeletspieren (histologie, genexpressie); en lichaamssamenstelling (DXA); serummetingen van ontsteking, cytokines en adipokines. Onderwerpen worden vervolgens gerandomiseerd in een van de 3 trainingsregimes. Na 12 weken van driemaal wekelijkse sessies van 60 minuten, zullen alle proefpersonen opnieuw worden beoordeeld met behulp van dezelfde klinische en mechanische beoordelingen om verschillen vast te stellen. Verstorende effecten van lichaamsgewoonte, leeftijd, medicijnen, slaap en voeding zullen ook worden beoordeeld en gecontroleerd.

Specifieke doelstellingen:

1. Om verschillen in functionele resultaten (piek VO2, 1RM) ten opzichte van de trainingstherapie te beoordelen. A. Aerobic versus Aerobic-Strength-regimes zullen met elkaar worden vergeleken. De onderzoekers veronderstellen dat Aerobic-Strength superieur zal zijn aan Aerobic alleen.
2. Inspiratietraining wordt vergeleken met Aerobic-Strength. De onderzoekers veronderstellen dat inspiratietraining de effecten van traditionele aerobe krachttraining evenaart, omdat het een vergelijkbare aerobe en versterkende fysiologie geeft in oriëntatie op het middenrif.

Secundaire analyses omvatten beoordelingen van trainingsverschillen met betrekking tot bredere functionele parameters (aëroob, kracht, inspiratie), symptomen en kwaliteit van leven.

2. Genexpressie beoordelen in relatie tot de verschillende trainingsregimes. De onderzoekers veronderstellen dat proteolytische genen (waaronder Foxo en Ubiquitin) tot overexpressie zullen komen in relatie tot verminderde functie en dat genen die proteolyse van skeletspieren tegengaan (IGF-1, PGC-1) zullen toenemen in relatie tot functionele winst.

De onderzoekers veronderstellen dat oefenmodi met directe skeletspierstimulatie (krachttraining) grotere veranderingen in genexpressie zullen veroorzaken (verminderde proteolytische en verhoogde anabole genen).

De onderzoekers veronderstellen dat oefenmodi die de centrale cardiale prestaties en vasculaire ontspanning stimuleren (aërobe en inspiratoire training) grotere veranderingen in de skeletspierperfusie zullen veroorzaken.

Secundaire analyses omvatten beoordeling van de relatieve impact van skeletale genexpressie versus perfusiedynamiek op functie, symptomen en kwaliteit van leven. Gevolgen van serumontsteking, cytokines, adipokines en effecten van spierhistologie zullen in deze analyses worden meegenomen.