Träningsterapi för att minska hjärtsviktssymtom; Sorteringsmekanismer (EXT-HF)

Trots årtionden av forskning är hjärtsvikt (HF) fortfarande en vanlig sjukdom som fortsätter att öka i prevalens, särskilt bland en växande seniorbefolkning. På grund av ålder är äldre vuxna benägna att få högre incidens av HF och värre kliniska konsekvenser. Träningsintolerans och andnöd är vanliga symtom som ger en dålig prognos och som också försämrar funktionellt oberoende och livskvalitet. Dödligheten och sjukligheten ökar också markant när funktionsförmågan minskar.

Växande bevis tyder på att patofysiologi av central hjärtdysfunktion är associerad med perifer patofysiologi (särskilt skelettmuskel- och vaskulära perfusionsavvikelser) så att symtom, träningsintolerans och dåliga kliniska resultat motsvarar en komplex samlad patofysiologisk process. Medan HF-terapeutiska riktlinjer främst betonar steg som förbättrar hjärtparametrar och/eller volymstatus, kan mål för att modifiera vad vissa beskriver som "HF-skelettmuskelmyopati" utgöra ett viktigt kompletterande behandlingsmål.

Pågående analyser från vår pilotundersökning VA Merit ger relevanta insikter och belägg. Utredarna visade minskad funktionsförmåga (både aerob och styrka) hos 31 HF-patienter (medelålder 66) jämfört med 39 åldersmatchade friska kontroller (medelålder 67). Utredarna visade också ökat uttryck av gener som signalerar ubiquitin-medierad proteolys i skelettmuskulaturen i förhållande till minskad aerob och styrka. Konsekvent, minskad muskelmassa, mätt med Dual Energy X-ray Absorptiometry (DXA) skanning, korrelerade med de reducerade styrkeindexen.

Detta förslag utgör en logisk utveckling av denna pilotanalys och följer den analytiska väg utredarna förväntade sig för tre år sedan. Pilotstudien (tvärsnittsstudien) gjorde det möjligt för oss att karakterisera viktiga genuttrycksmönster för skelettmuskeln i samband med sjukdom, träningskapacitet och kroppssammansättning. Utredarna föreslår nu ett träningsinterventionsförsök för att jämföra effekterna av tre kurer (d.v.s. aerob kontra aerob och styrka vs inspiratorisk) var och en med en unik fysiologisk logik. Utredarna kommer att undersöka skillnader i hur var och en modifierar kliniska attribut (funktion/symtom) såväl som perifera sjukdomsmekanismer som sannolikt ligger bakom dessa skillnader, dvs skelettmuskelbiologi (histologi, genuttryck) och effekter av kroppssammansättning. Dessa insikter kommer att hjälpa till att identifiera terapeutiska strategier som bättre undertrycker skadliga sjukdomsmekanismer och därigenom underlätta förbättrade kliniska resultat och livskvalitet.

Utredarna föreslår att man studerar totalt 100 manliga och kvinnliga HF-patienter i åldern 50 år. I början kommer ett omfattande batteri av funktion och symtom att bedömas (aerobic, styrka och integrerade prestationsindex/frågeformulär) samt relevanta perifera komponenter som inkluderar skelettmuskulatur (histologi, genuttryck); och kroppssammansättning (DXA); serummätningar av inflammation, cytokiner och adipokiner. Ämnen kommer sedan att randomiseras till en av tre träningsregimer. Efter 12 veckor med tre gånger i veckan 60 minuters sessioner kommer alla ämnen att omvärderas med samma kliniska och mekanistiska bedömningar för att fastställa skillnader. Förvirrande effekter av kroppshabitus, ålder, mediciner, sömn och näring kommer också att bedömas och kontrolleras för.

Specifika mål:

1. Att bedöma skillnader i funktionella resultat (peak VO2, 1RM) i förhållande till träningsterapin. a. Aerobic vs. Aerobic-Strength-regimer kommer att jämföras med varandra. Utredarna antar att Aerobic-Strength kommer att vara överlägsen enbart aerobic.
2. Inspirationsträning kommer att jämföras med Aerobic-Strength. Utredarna antar att inspiratorisk träning kommer att matcha effekterna av traditionell aerob styrketräning eftersom den ger liknande aerob och stärkande fysiologi i orienteringen till diafragman.

Sekundära analyser kommer att innefatta bedömningar av träningsskillnader med avseende på bredare funktionsparametrar (aerobic, styrka, inspiration), symtom och livskvalitet.

2. Att bedöma genuttryck i relation till de olika träningsregimerna. Utredarna antar att proteolytiska gener (inklusive Foxo och Ubiquitin) kommer att överuttryckas i förhållande till nedsatt funktion och att gener som motverkar skelettmuskelproteolys (IGF-1, PGC-1) kommer att öka i förhållande till funktionella vinster.

Utredarna antar att träningssätt med direkt skelettmuskelstimulans (styrketräning) kommer att inducera större förändringar i genuttryck (minskad proteolytiska och ökade anabola gener).

Utredarna antar att träningssätt som stimulerar central hjärtprestanda och vaskulär avslappning (aerob träning och inspiratorisk träning) kommer att inducera större förändringar i skelettmuskelperfusion.

Sekundära analyser kommer att inkludera bedömning av den relativa påverkan av skelettgenuttryck kontra perfusionsdynamik på funktion, symtom och livskvalitet. Konsekvenser av seruminflammation, cytokiner, adipokiner och effekter av muskelhistologi kommer att beaktas i dessa analyser.