Due volte alla settimana steroidi ed esercizio come terapia per la DMD

Questa proposta innovativa si concentra sullo sviluppo di una strategia terapeutica efficace che prevede la somministrazione di glucocorticoidi (GC) a basso dosaggio due volte a settimana e un programma di allenamento fisico per i ragazzi affetti da distrofia muscolare di Duchenne (DMD), una malattia attualmente incurabile caratterizzata da una rapida progressione della debolezza muscolare, perdita precoce della deambulazione e morte. Sebbene i GC siano l'unico trattamento dimostrato per ridurre la fibrosi e ritardare la perdita della deambulazione nella DMD, la somministrazione cronica giornaliera (che è la più comunemente prescritta) è associata a effetti avversi, spesso debilitanti. Come regime posologico alternativo, l'uso solo nei fine settimana ha dimostrato di mantenere i benefici e avere un minore impatto sull'aumento di peso e sulla crescita lineare, tuttavia sono state utilizzate dosi elevate e associate a problemi comportamentali. Recenti studi sui topi suggeriscono che la stessa dose giornaliera somministrata in modo transitorio possa essere efficace e avere un impatto maggiore sui guadagni di massa muscolare, forza e resistenza alla fatica rispetto alla somministrazione giornaliera, a causa di effetti differenziali sulle vie di segnalazione dell'espressione genica importanti per il rimodellamento muscolare. L'esercizio fisico, che induce anche vie di segnalazione che portano al rimodellamento nel muscolo sano, può influenzare positivamente la fisiopatologia della DMD reclutando vie compensatorie. Sebbene azioni ad alta intensità o eccentriche siano dannose per il muscolo distrofico, alcuni studi suggeriscono che l'esercizio submassimale sia sicuro e possa ritardare la perdita della funzione muscolare nei ragazzi con DMD. Nonostante questi studi esplorativi suggeriscano un potenziale, c'è una carenza di ricerca sull'esercizio fisico, che riflette la nostra attuale mancanza di comprensione dei parametri specifici di prescrizione dell'esercizio (tipo, intensità, gruppi muscolari target) che potrebbero essere sicuri ed efficaci per i pazienti con DMD, nonché la mancanza di accesso ad attrezzature per l'esercizio che inducano adeguatamente e sufficientemente l'adattamento nel muscolo distrofico. L'obiettivo di questo lavoro è definire un regime di GC efficace con effetti collaterali minimi e capire se l'allenamento fisico possa potenzialmente ritardare la progressione della malattia, invertire gli effetti secondari della disuso e indurre adattamenti benefici nei ragazzi con DMD.

OBIETTIVO 1: Determinare l'impatto a 12 mesi di un regime a basso dosaggio (0,75 mg/kg x 2 giorni di prednisone) sull'aumento di peso, sulla fisiopatologia muscolare della DMD e sulla funzione fisica. Ipotesi: rispetto al regime giornaliero standard, un regime due volte a settimana avrà un minore impatto sull'indice di massa corporea e miglioramenti uguali nella variazione annuale della funzione fisica e della frazione di grasso muscolare.

OBIETTIVO 2: Determinare l'impatto di un programma di allenamento fisico domiciliare di 6 mesi a intensità moderata per le gambe sulla fisiopatologia muscolare e sulla funzione fisica nella DMD.