Un primo studio di Fase 1 sull’uomo per la valutazione dell’inibitore orale dei PPI TACC3, AO-252, nei tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. Adulti ≥ 18 anni di età. Il paziente ha TNBC; OPPURE HGSOC resistente al platino, cancro peritoneale primario e/o cancro delle tube di Falloppio; OPPURE cancro sieroso dell'endometrio, come descritto di seguito.

2. TNBC:

   1. TNBC non resecabile metastatico o localmente ricorrente confermato istologicamente o citologicamente secondo i criteri ASCO-CAP (American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists).
   2. Il TNBC deve presentare mutazione/perdita di TP53 ed essere recidivante/refrattario ad almeno 1 linea di chemioterapia sistemica nel contesto metastatico (escluse le chemioterapie neoadiuvanti o adiuvanti) o essere intollerante alla/e terapia/e esistente/i. È consentita una precedente esposizione a un inibitore del checkpoint immunitario.
   3. La malattia deve essere progredita su non più di 4 linee precedenti di terapia sistemica per malattia localmente avanzata o metastatica (esclusa la terapia adiuvante o neo-adiuvante). La terapia sistemica con un inibitore della PARP verrà conteggiata come 1 linea di terapia.

3. HGSOC resistente al platino, cancro peritoneale primario e/o cancro delle tube di Falloppio:

   1. Diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di HGSOC metastatico o non resecabile, con mutazione/perdita di TP53, con resistenza al platino definita come progressione durante o entro 6 mesi da un regime contenente platino, senza altra opzione di trattamento standard disponibile. È consentita una precedente esposizione a una terapia per recidive resistente al platino.
   2. Pazienti i cui tumori sono progrediti dopo almeno 1 linea di terapia per ambienti avanzati/metastatici.
   3. La terapia sistemica con un inibitore della PARP verrà conteggiata come 1 linea di terapia. L'induzione seguita dal mantenimento verrà conteggiata come 1 linea di terapia.

4. Cancro sieroso dell'endometrio:

   UN. La diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di cancro dell'endometrio sieroso metastatico o ricorrente non resecabile con mutazione/perdita di TP53 e il tumore deve essere recidivato/refrattario ad almeno 1 linea di terapia sistemica (compresi gli inibitori del checkpoint immunitario) ma non più di 4 linee di terapia sistemica in il contesto metastatico/recidivante o essere intollerante alle terapie esistenti note per fornire benefici clinici per la loro condizione.

5. Adeguata riserva di midollo osseo e funzionalità cardiaca, epatica e renale:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/mm3
   2. Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3
   3. Emoglobina ≥ 9 g/dl
   4. Bilirubina ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) o bilirubina diretta ≤ ULN per pazienti con livelli di bilirubina totale > 1,5 × ULN
   5. Alanina aminotransferasi (ALT, SGPT) e aspartato aminotransferasi (AST, SGOT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN se sono presenti metastasi epatiche)
   6. INR ≤ 1,5 × ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante e il PT o l'aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
   7. Creatinina sierica ≤ ULN o clearance della creatinina ≥ 60 ml/min (secondo la formula di Cockroft Gault).
6. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo e utilizzare almeno 1 forma di contraccezione approvata dallo sperimentatore prima di iniziare il trattamento in studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
7. I pazienti di sesso maschile devono utilizzare una forma di contraccezione di barriera approvata dallo sperimentatore durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
8. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi.
9. Capacità di fornire il consenso informato scritto.
10. Un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 1.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con metastasi cerebrali non trattate o sintomatiche e/o malattia leptomeningea (eccezione: metastasi cerebrali trattate e stabili senza sintomi per ≥ 2 settimane dopo il completamento del trattamento, è richiesta la documentazione delle immagini e il paziente non deve assumere steroidi).
2. Pazienti con una precedente storia di un'altra neoplasia maligna (diversa dal carcinoma basocellulare o squamoso della pelle curato o dal carcinoma in situ curato) entro 3 anni dall'ingresso nello studio.
3. Pazienti con versamenti pleurici incontrollati, versamento pericardico o ascite che non si risolvono.
4. Pazienti con malattie del tratto gastrointestinale che causano l'incapacità di assumere farmaci per via orale (ad esempio, difficoltà di deglutizione, sindromi da malassorbimento, resezione estesa dell'intestino tenue [> 100 cm], intervento di bypass gastrico).
5. Pazienti in gravidanza o in allattamento o qualsiasi paziente in età fertile che non utilizza un metodo contraccettivo adeguato.
6. Infezione nota da virus dell’immunodeficienza umana, virus dell’epatite B (HBV) o virus dell’epatite C (HCV) (esclusa l’infezione da HBV curata e/o infezione da HCV curata).
7. Presenza di gravi disturbi sistemici concomitanti incompatibili con lo studio secondo il parere dello sperimentatore (ad esempio, insufficienza cardiaca congestizia non controllata, infezione attiva).
8. Radioterapia su > 30% del midollo osseo prima dell'ingresso nello studio.
9. Pazienti che necessitano di terapia steroidea sistemica cronica (> 10 mg di prednisone al giorno o equivalente) o che assumono qualsiasi altra forma di farmaco immunosoppressore.
10. Pazienti con malattia autoimmune attiva o con una storia documentata di malattia autoimmune.
11. Pazienti con anomalie dell'elettrocardiogramma (ECG) anormali o clinicamente significative, incluso ma non limitato a un intervallo QT corretto confermato utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) > 470 msec.
12. Il paziente ha ricevuto una terapia antitumorale sistemica entro 3 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più breve.
13. I pazienti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a precedenti terapie fino a ≤ Grado 1 o al basale.

14. Una qualsiasi delle seguenti condizioni (non è richiesto il test in studio):

    1. Pazienti con infezione da HIV nota, a meno che non siano in terapia antiretrovirale efficace con una carica virale non rilevabile entro 6 mesi e nessuna infezione opportunistica negli ultimi 12 mesi, o
    2. Epatite B nota o sospetta se infezione attiva (i pazienti con infezione cronica da epatite B devono avere una carica virale HBV non rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata; la positività agli anticorpi di superficie da sola non costituisce un'esclusione), o
    3. Infezione da epatite C nota o sospetta che non è stata trattata e curata a meno che non sia attualmente in trattamento con una carica virale non rilevabile.
15. Somministrazione di inibitori e induttori del citocromo (CYP) 3A4 entro 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il più breve) prima della somministrazione del farmaco in studio.