Trattamento di una malattia resistente con decitabina in combinazione con vemurafenib più cobimetinib (ML28604)

Criterio di inclusione:

Maschio o femmina >/= 18 anni ECOG Performance Status di </= 2

Soddisfare i seguenti criteri di laboratorio:

Ematologia Conta dei neutrofili >1500/mm3 Conta delle piastrine >100.000/mm3 Emoglobina >/= 9 g/dL Biochimica AST/ALT </= 2,5 x limite superiore della norma (ULN) o </= 5,0 x ULN se l'aumento delle transaminasi è dovuto al coinvolgimento della malattia Bilirubina sierica </= 1,5 x ULN Creatinina sierica </=1,5 x ULN o clearance della creatinina stimata >/= 50 ml/min secondo l'equazione di Cockcroft-Gault Calcio sierico totale (corretto per l'albumina sierica) >/= 8,5 mg/ dL o calcio ionizzato >/= 3,8 mg/dL Potassio sierico >/= LLN Sodio sierico >/= LLN Albumina sierica >/= 3 g/dl MUGA o ECHO al basale devono dimostrare LVEF >/= il limite inferiore del normale istituzionale.

TSH e T4 libero entro limiti normali, possono essere sottoposti a sostituzione dell'ormone tiroideo Le donne in età fertile (WOCBP) devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco in studio. Disposto a utilizzare 2 metodi di contraccezione, uno dei quali è un metodo di barriera durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Qualsiasi paziente con melanoma metastatico (qualsiasi sito) il cui tumore è V600EBRAF positivo, indipendentemente dal trattamento precedente.

Sarà consentito un precedente trattamento con Vemurafenib Non aver assunto un agente ipometilante. Deve aver avuto progressione della malattia durante o dopo il regime di trattamento più recente o alla presentazione per la prima volta di malattia metastatica.

I pazienti con malattia del SNC sono idonei al trattamento solo dopo che la loro malattia del SNC è stata affrontata direttamente con la radioterapia.

Criteri di esclusione:

Precedente Decitabina per il trattamento del cancro

Funzione cardiaca compromessa, inclusa una delle seguenti condizioni:

ECG di screening con un QTc> 460 msec confermato dal laboratorio centrale prima dell'arruolamento; sindrome congenita del QT lungo; Storia di tachicardia ventricolare sostenuta; Anamnesi di fibrillazione ventricolare/torsione di punta; Bradicardia definita come frequenza cardiaca (h) < 50 battiti al minuto; Sono idonei i pazienti con pacemaker e h >/= 50 battiti al minuto; Pazienti con infarto del miocardio o angina instabile entro 6 mesi dall'ingresso nello studio; CHF (classe NYHA III o IV); blocco di branca destro ed emiblocco anteriore sinistro; Ipertensione incontrollata Uso concomitante di farmaci con rischio di causare torsioni di punta Uso concomitante di substrati del CYP3A4, CYP1A2 o CYP2D6 Diarrea irrisolta > grado 1 CTCAE Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di Vemurafenib Altri concomitanti condizioni mediche gravi o incontrollate I pazienti che hanno ricevuto terapie precedenti potranno iscriversi dopo un periodo di wash-out: Chemioterapia - 3 settimane (settimana) di wash-out; Agenti orali - 2 settimane di wash-out (eccetto Vemurafenib, nessun periodo di wash-out); Agenti investigativi - 3 settimane di lavaggio; Immunoterapia - 4 settimane di lavaggio; Radioterapia palliativa all'osso/cervello - 2 settimane di lavaggio; Radiazioni importanti o procedure chirurgiche - 3 settimane di lavaggio Uso concomitante di qualsiasi terapia antitumorale o radioterapica. Nessuna malattia misurabile Donne incinte, che allattano o WOCBP non disposte a utilizzare un metodo contraccettivo a doppia barriera durante lo studio e 3 mesi dopo la fine del trattamento. Un metodo di contraccezione deve essere un metodo di barriera. I WOCBP sono definiti come donne sessualmente mature che non hanno subito un'isterectomia o non sono state naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (che hanno avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi).

Pazienti di sesso maschile i cui partner sessuali sono WOCBP che non utilizzano un doppio metodo contraccettivo durante lo studio e 3 mesi dopo la fine del trattamento. Uno di questi metodi deve essere un preservativo Storia di un altro tumore maligno primario entro 5 anni diverso dal CIS della cervice trattato in modo curativo, o carcinoma a cellule basali o squamose della pelle Positività nota per HIV o epatite C Qualsiasi storia significativa di non conformità alle prescrizioni mediche regimi o con incapacità di concedere un consenso informato affidabile