Efficacia e sicurezza della chemioterapia dose-densa (ddEC-ddP) per la chemioterapia neoadiuvante del carcinoma mammario HER2-negativo

La chemioterapia neoadiuvante si riferisce alla chemioterapia sistemica come il primo passo per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario prima del trattamento locale pianificato come la chirurgia per quelli senza metastasi a distanza. Studi randomizzati sulla chemioterapia hanno dimostrato risultati a lungo termine simili quando ai pazienti è stato somministrato lo stesso trattamento prima dell'intervento rispetto al postoperatorio. È stato riferito che la chemioterapia neoadiuvante preoperatoria può facilitare la conservazione del seno, rendere operabili i tumori inoperabili e fornire importanti informazioni prognostiche a livello di singolo paziente in base alla risposta alla terapia.

Secondo la raccomandazione delle linee guida del National Comprehensive Cancer Network (NCCN), le pazienti con carcinoma mammario inoperabile, come carcinoma mammario infiammatorio, malattia linfonodale N3 e tumori T4 sono candidate per la terapia sistemica preoperatoria. Per quanto riguarda le pazienti operabili con malattia HER2-positiva e carcinoma mammario triplo negativo (TNBC), se T ≥2 o N ≥1, o tumore primario di grandi dimensioni rispetto alle dimensioni del seno in una paziente che desidera la conservazione del seno, è preferibile anche la chemioterapia neoadiuvante . Sulla base dei risultati degli studi clinici NSABP-27 e Aberdeen, i farmaci chemioterapici inclusi i taxani (come docetaxel, paclitaxel) e le antracicline (come doxorubicina, epirubicina) sono diventati i regimi chemioterapici neoadiuvanti standard per le pazienti operabili precoci e per le mammelle HER2-negative pazienti oncologici, le antracicline combinate con ciclofosfamide seguite da docetaxel sono per lo più comunemente utilizzate.

Limitato alla mielosoppressione e alla riparazione del midollo osseo, il ciclo di chemioterapia convenzionale viene solitamente impostato una volta ogni 3-4 settimane. Negli ultimi anni, l'applicazione del fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), che può abbreviare il tempo di recupero dei leucociti, consente alla chemioterapia dose-dense (dose massima tollerabile, ogni 2 settimane come ciclo) di diventare un'opzione terapeutica per l'alto- pazienti a rischio. Il concetto di chemioterapia dose-dense si basa su un modello matematico sviluppato da Norton e Simon e si basa sulla comprensione del modello gompertziano di crescita tumorale. La cinetica gompertziana spiega che le neoplasie umane non crescono in modo esponenziale, invece il tempo di raddoppio cellulare diventa progressivamente più lungo con la crescita del tumore. Pertanto, i trattamenti contro il cancro che riducono le dimensioni di un tumore possono promuovere indirettamente una più rapida ricrescita del tumore tra i trattamenti. Quindi l'ipotesi di Norton-Simon suggerisce che la strategia più efficace è quella di esporre il tumore agli agenti citotossici il più frequentemente possibile per ridurre al minimo la ricrescita tra i cicli.

Il CALGB 9471 ha utilizzato un disegno fattoriale 2 × 2 randomizzato per confrontare in modo prospettico doxorubicina sequenziale, paclitaxel, ciclofosfamide con doxorubicina e ciclofosfamide concomitanti seguite da paclitaxel e per confrontare schemi dose-densi con schemi convenzionali. Sono stati arruolati in totale 2005 pazienti con linfonodi positivi, non trattati in precedenza. A un follow-up mediano di 36 mesi, il trattamento dose-dense ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da malattia (DFS) e la sopravvivenza globale (OS) rispetto al trattamento programmato convenzionalmente. Lo studio GIM2 ha anche dimostrato che la chemioterapia adiuvante dose-dense (FEC-P e EC-P ogni 2 settimane per ciclo) ha migliorato DFS e OS rispetto alla chemioterapia a intervalli standard (ogni 3 settimane per ciclo). Tuttavia, gli studi sulla chemioterapia dose-dense si basano principalmente sulla chemioterapia adiuvante postoperatoria. Il nostro obiettivo è condurre uno studio clinico prospettico, randomizzato, in aperto, multicentrico per confrontare l'efficacia e la sicurezza della chemioterapia dose-dense (dd epirubicina/ciclofosfamide (EC) seguita da dd paclitaxel (P)) e la chemioterapia convenzionale (epirubicina /ciclofosfamide (EC) seguito da docetaxel (T)) come chemioterapia neoadiuvante preoperatoria nel trattamento del carcinoma mammario HER2-negativo nella popolazione cinese.