Trattamento neoadiuvante più adiuvante con cemiplimab nel carcinoma cutaneo a cellule squamose

Il carcinoma cutaneo a cellule squamose (CSCC) è il secondo tumore della pelle più comune negli Stati Uniti. È associato a un tasso di guarigione chirurgica > 95% nella malattia in stadio iniziale, ma una piccola percentuale di pazienti sviluppa CSCC localmente avanzato o metastatico non resecabile. L'approvazione di Libtayo da parte della FDA nel 2018 si è basata su un'analisi combinata dei dati di uno studio di fase 2 in aperto, multicentrico e non randomizzato noto come EMPOWER-CSCC-1 (Studio 1540) e di due coorti avanzate di espansione del CSCC da uno studio multiplo -centro, in aperto, studio di fase 1 non randomizzato (Studio 1423). La chemioterapia citotossica convenzionale può indurre risposte tumorali ma è spesso mal tollerata, specialmente tra i pazienti più anziani con CSCC. CSCC ha un carico di mutazione più elevato rispetto a qualsiasi tipo di tumore e l'immunosoppressione è un noto fattore di rischio. Inoltre, l'espressione di PD-L1 è stata associata a malattia ad alto rischio1 suggerendo che il CSCC potrebbe rispondere al blocco del checkpoint PD-1.

Cemiplimab è un anticorpo monoclonale umano anti-PD-1, in fase di studio per pazienti con CSCC non resecabile localmente avanzato e/o regionale o metastatico. È stato studiato in un'escalation della dose di fase I, in cui è stata raggiunta una risposta completa radiologica duratura nei pazienti con CSCC.2-3 In questo studio, la risposta parziale è stata del 25% nel CSCC localmente avanzato e del 60% nel CSCC metastatico, la malattia stabile è stata del 31,3% nel CSCC localmente avanzato e del 10% nel CSCC metastatico, la malattia progressiva è stata del 25% nel CSCC localmente avanzato e del 20% nel CSCC metastatico con un tasso di risposta globale del 46,2% e un tasso di controllo della malattia del 69,2%. L'approvazione di Libtayo da parte della FDA nel 2018 si è basata su un'analisi combinata dei dati di uno studio di fase 2 in aperto, multicentrico e non randomizzato noto come EMPOWER-CSCC-1 (Studio 1540) e di due coorti avanzate di espansione del CSCC da uno studio multiplo -centro, in aperto, studio di fase 1 non randomizzato (Studio 1423). Insieme, le prove rappresentano il più grande set di dati prospettici nel CSCC avanzato. Le principali misure di esito di efficacia per l'analisi integrata di EMPOWER-CSCC-1 e delle due coorti di espansione del CSCC sono state il tasso di risposta obiettiva (ORR) confermato, valutato dalla revisione centrale indipendente (ICR) e la durata della risposta valutata dall'ICR (DOR) .

Nell'intera popolazione, il tasso di risposta globale (ORR) a un follow-up mediano di 8,9 mesi è stato del 47% (95% CI, 38-47). Il tasso di risposta completa (CR) è stato del 4% e il tasso di risposta parziale (PR) è stato del 44%. La durata della risposta variava da 1 mese a oltre 15 mesi. Il 61% dei pazienti ha avuto una durata della risposta ≥6 mesi.

Tra i 75 pazienti con CSCC metastatico, l'ORR è stata del 47% (95% CI, 35-59). Il tasso di CR era del 5% e il tasso di PR era del 41%. La durata della risposta variava da 3 mesi a oltre 15 mesi. Il 60% dei pazienti ha avuto una durata della risposta ≥6 mesi. Nei 33 pazienti con malattia localmente avanzata, l'ORR era del 49% (95% CI, 31-67), comprendendo tutti i PR. La durata della risposta variava da 1 mese a oltre 13 mesi. Il 63% dei pazienti ha avuto una durata della risposta ≥6 mesi.

Cemiplimab ha quindi prodotto riduzioni tumorali rapide, profonde e durevoli nelle lesioni bersaglio.

Cemiplimab sembra essere attivo indipendentemente dall'espressione di PD-L1 nel tumore e non è stata determinata alcuna associazione apparente tra i risultati IHC di PD-L1 e le risposte obiettive. Cemiplimab è stato generalmente ben tollerato nel CSCC e più comunemente associato a affaticamento (prevalenza del 23,1%), artralgia, rash maculopapulare, diarrea, nausea, ipotiroidismo (7,7%) di qualsiasi grado.

Il vantaggio degli studi neoadiuvanti è la disponibilità di campioni di sangue e tessuto tumorale prima e dopo la terapia sistemica per la conduzione di nuovi studi meccanicistici e di biomarcatori nella circolazione e nel microambiente tumorale.

Sulla base dei risultati disponibili fino ad oggi, i ricercatori mirano a condurre uno studio di fase II a braccio singolo per definire il ruolo dell'immunoterapia neoadiuvante più adiuvante nei pazienti con CSCC in stadio III. Questo approccio ha il potenziale per definire se il trattamento neoadiuvante con cemiplimab ha attività antitumorale e se riduce il rischio di recidiva dopo l'intervento chirurgico.