Leczenie uzupełniające Neoadjuvant Plus cemiplimabem w raku płaskonabłonkowym skóry

Rak płaskonabłonkowy skóry (CSCC) jest drugim najczęściej występującym nowotworem skóry w USA. Jest to związane z odsetkiem wyleczeń chirurgicznych > 95% we wczesnym stadium choroby, ale u niewielkiego odsetka pacjentów rozwija się nieoperacyjny miejscowo zaawansowany lub przerzutowy CSCC. Zatwierdzenie leku Libtayo przez FDA w 2018 r. było oparte na połączonej analizie danych z otwartego, wieloośrodkowego, nierandomizowanego badania fazy 2, znanego jako EMPOWER-CSCC-1 (badanie 1540) i dwóch zaawansowanych kohort rozszerzonych CSCC z wielu -centralne, otwarte, nierandomizowane badanie fazy 1 (badanie 1423). Konwencjonalna chemioterapia cytotoksyczna może indukować odpowiedź nowotworu, ale często jest źle tolerowana, zwłaszcza wśród starszych pacjentów z CSCC. CSCC ma większe obciążenie mutacjami niż jakikolwiek typ nowotworu, a immunosupresja jest znanym czynnikiem ryzyka. Ponadto ekspresja PD-L1 została powiązana z chorobą wysokiego ryzyka1, co sugeruje, że CSCC może reagować na blokadę punktu kontrolnego PD-1.

Cemiplimab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym anty-PD-1, obecnie badanym dla pacjentów z nieresekcyjnym miejscowo zaawansowanym i/lub regionalnie lub z przerzutami CSCC. Badano go w fazie I zwiększania dawki, w której uzyskano trwałą całkowitą odpowiedź radiologiczną u pacjentów z CSCC.2-3 W tym badaniu częściowa odpowiedź wyniosła 25% w przypadku miejscowo zaawansowanego i 60% w przypadku CSCC z przerzutami, stabilizacja choroby wyniosła 31,3% w przypadku miejscowo zaawansowanego i 10% w przypadku CSCC z przerzutami, postępująca choroba wyniosła 25% w przypadku miejscowo zaawansowanego i 20% w przypadku CSCC z przerzutami z ogólny wskaźnik odpowiedzi 46,2% i wskaźnik kontroli choroby 69,2%. Zatwierdzenie leku Libtayo przez FDA w 2018 r. było oparte na połączonej analizie danych z otwartego, wieloośrodkowego, nierandomizowanego badania fazy 2, znanego jako EMPOWER-CSCC-1 (badanie 1540) i dwóch zaawansowanych kohort rozszerzonych CSCC z wielu -centralne, otwarte, nierandomizowane badanie fazy 1 (badanie 1423). Razem próby reprezentują największy prospektywny zestaw danych w zaawansowanej CSCC. Głównymi miarami wyników skuteczności dla zintegrowanej analizy EMPOWER-CSCC-1 i dwóch kohort rozszerzających CSCC były potwierdzone odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR), oceniany przez niezależną centralną ocenę (ICR) oraz oceniany przez ICR czas trwania odpowiedzi (DOR) .

W całej populacji ogólny odsetek odpowiedzi (ORR) przy medianie okresu obserwacji wynoszącej 8,9 miesiąca wyniósł 47% (95% CI, 38-47). Odsetek odpowiedzi całkowitej (CR) wyniósł 4%, a odsetek odpowiedzi częściowej (PR) 44%. Czas trwania odpowiedzi wahał się od 1 miesiąca do ponad 15 miesięcy. U sześćdziesięciu jeden procent pacjentów czas trwania odpowiedzi wynosił ≥6 miesięcy.

Wśród 75 pacjentów z CSCC z przerzutami ORR wyniósł 47% (95% CI, 35-59). Współczynnik CR wyniósł 5%, a wskaźnik PR 41%. Czas trwania odpowiedzi wahał się od 3 miesięcy do ponad 15 miesięcy. Sześćdziesiąt procent pacjentów miało czas trwania odpowiedzi ≥6 miesięcy. U 33 pacjentów z miejscowo zaawansowaną chorobą ORR wyniósł 49% (95% CI, 31-67), obejmując wszystkie PR. Czas trwania odpowiedzi wahał się od 1 miesiąca do ponad 13 miesięcy. U sześćdziesięciu trzech procent pacjentów czas trwania odpowiedzi wynosił ≥6 miesięcy.

W związku z tym cemiplimab spowodował szybkie, głębokie i trwałe zmniejszenie guza w docelowych zmianach.

Wydaje się, że cemiplimab jest aktywny niezależnie od ekspresji PD-L1 w guzie i nie określono wyraźnego związku między wynikami IHC PD-L1 a obiektywnymi odpowiedziami. Cemiplimab był ogólnie dobrze tolerowany w CSCC i najczęściej powodował zmęczenie (częstość 23,1%), bóle stawów, wysypkę plamisto-grudkową, biegunkę, nudności, niedoczynność tarczycy (7,7%) dowolnego stopnia.

Zaletą badań neoadiuwantowych jest dostępność próbek krwi i tkanek nowotworowych przed i po leczeniu systemowym w celu prowadzenia nowych badań mechanistycznych i biomarkerowych w krążeniu i mikrośrodowisku guza.

Na podstawie dotychczasowych wyników badacze zamierzają przeprowadzić jednoramienne badanie II fazy w celu określenia roli immunoterapii neoadiuwantowej i adjuwantowej u pacjentów z CSCC w III stopniu zaawansowania. Takie podejście może potencjalnie określić, czy leczenie neoadiuwantowe cemiplimabem ma działanie przeciwnowotworowe i czy zmniejsza ryzyko nawrotu choroby po operacji.