DARA RVD per SMM ad alto rischio (PRISM)

Criterio di inclusione:

• Età ≥ 18 anni.

• Deve soddisfare i criteri di MM fumante ad alto rischio come descritto con uno dei seguenti criteri:

  • Plasmacellule clonali del midollo osseo ≥10% e uno o più dei seguenti:

    • Proteina M sierica ≥3,0 gm/dL
    • Immunoparesi con riduzione di due isotipi immunoglobulinici non coinvolti
    • Rapporto catene leggere libere coinvolte/non coinvolte ≥8 (ma inferiore a 100)
    • I pazienti affetti da mieloma a catena leggera libera non sono esclusi
    • Aumento progressivo del livello di proteina M (tipo di SMM in evoluzione)*** Aumento della proteina monoclonale sierica di ≥10% in due valutazioni successive entro un periodo di 6 mesi
    • Plasmacellule clonali del midollo osseo 50-60%
    • Immunofenotipo anormale delle plasmacellule (≥95% delle plasmacellule del midollo osseo sono clonali) e riduzione di uno o più isotipi immunoglobulinici non coinvolti
    • FISH ad alto rischio definito come uno o più dei seguenti: t(4;14), t(14;16), t(14;20), del 17p o 1q gain
    • Risonanza magnetica con anomalie diffuse o 1 lesione focale (≥5 mm)
    • PET-TC con una lesione focale (≥5 mm) con aumento della captazione senza sottostante distruzione ossea osteolitica

  • OPPURE Ad alto rischio secondo IMWG/maggio 2018 Criteri "20-2-20" (almeno 2 dei seguenti)

    • Plasmocitosi del midollo osseo ≥20%

    • ≥ 2g/dl M di proteine

      • 20 coinvolti: rapporto di catene leggere libere sieriche non coinvolte

• Nessuna evidenza di criteri CRAB* o nuovi criteri di MM attivo che includono quanto segue:

  • Aumento dei livelli di calcio: calcio sierico corretto >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) al di sopra del limite superiore della norma o >2,75 mmol/L (>11 mg/dL);
  • Insufficienza renale (attribuibile al mieloma);
  • Anemia (Hgb 2g/dL al di sotto del limite inferiore del normale o
  • Lesioni ossee (lesioni litiche o osteoporosi generalizzata con fratture da compressione)

  • Nessuna evidenza dei seguenti nuovi criteri per MM attivo, inclusi i seguenti:

    • Plasmacellule del midollo osseo >60%
    • Rapporto FLC sierico coinvolto/non coinvolto ≥100
    • RM con più di una lesione focale
  • I partecipanti con criteri CRAB attribuibili a condizioni diverse dalla malattia oggetto di studio possono essere idonei dopo la discussione con lo Sponsor Investigator
• ECOG Performance Status (PS) 0, 1 o 2 (Appendice A)

• I seguenti valori di laboratorio ottenuti ≤ 28 giorni prima della registrazione:

  • ANC ≥1000/μl
  • PLT ≥ 50.000/µL
  • Bilirubina totale ≤ 2,0 mg/dL (se il totale è elevato, controllare direttamente e se il paziente normale è idoneo).
  • AST≤ 3 x limite superiore della norma istituzionale (ULN)
  • ALT ≤ 3 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
  • Clearance stimata della creatinina ≥ 60 ml/min o creatinina ≤ 2,2 mg/dL
• Consenso informato scritto volontario prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle normali cure mediche, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal soggetto in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche.

• Le donne in età fertile* devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo con una sensibilità di almeno 50 mIU/mL entro 10 - 14 giorni e di nuovo entro 24 ore prima della prescrizione di lenalidomide per il Ciclo 1 (le prescrizioni devono essere compilate entro 7 giorni come richiesto da Revlimid REMS®) e deve impegnarsi a continuare l'astinenza dai rapporti eterosessuali o iniziare DUE metodi accettabili di controllo delle nascite, un metodo altamente efficace e un metodo aggiuntivo efficace ALLO STESSO TEMPO, almeno 28 giorni prima di iniziare a prendere lenalidomide.

  -- Una donna in età fertile è una donna sessualmente matura che: non è stata sottoposta a isterectomia (asportazione chirurgica dell'utero) o ovariectomia bilaterale (asportazione chirurgica di entrambe le ovaie) o non è stata naturalmente in postmenopausa (l'amenorrea che segue la terapia del cancro non non escludere la possibilità di essere fertile) per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento durante i precedenti 24 mesi consecutivi)

• Tutti i partecipanti allo studio devono essere registrati nel programma Revlimid REMS® obbligatorio ed essere disposti e in grado di soddisfare i requisiti del programma REMS®.
• Le donne in età fertile devono aderire al test di gravidanza programmato come richiesto nel programma Revlimid REMS®.
• Gli uomini devono accettare di usare un preservativo in lattice durante il contatto sessuale con una donna in età fertile anche se hanno avuto una vasectomia di successo
• Sequenza di clonalità rilevabile mediante sequenziamento di nuova generazione utilizzando il test clonoSEQ per consentire la misurazione minima della malattia residua
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Mieloma multiplo sintomatico o qualsiasi evidenza dei criteri CRAB, inclusa la presenza di eventi che definiscono il mieloma (MDE). Deve essere esclusa anche qualsiasi precedente terapia per il mieloma attivo. Una precedente terapia per il mieloma fumante non è un criterio di esclusione. I bifosfonati non sono esclusi
• Altra chemioterapia concomitante, immunoterapia, radioterapia o qualsiasi terapia ausiliaria considerata sperimentale. È consentita una precedente terapia con bifosfonati. È consentita la precedente radioterapia per un plasmocitoma solitario. Sono consentiti precedenti studi clinici o terapie per MM o MGUS senza fiamma, ma devono essere discussi con il ricercatore principale.
• - Grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe interferire con la partecipazione a questo studio clinico.
• - Diagnosticato o trattato per un altro tumore maligno entro 2 anni dall'arruolamento, ad eccezione della resezione completa del carcinoma basocellulare o del carcinoma a cellule squamose della pelle, un tumore maligno in situ o carcinoma prostatico a basso rischio dopo terapia curativa.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Le donne incinte o che allattano saranno escluse dallo studio perché lenalidomide è un agente con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a daratumumab, bortezomib, lenalidomide o ialuronidasi

• Sieropositivo noto o infezione virale attiva da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) o SARS-CoV-2 (COVID-19).

  • Sono idonei i pazienti sieropositivi a causa del vaccino contro il virus dell'epatite B.
  • I pazienti positivi per l'anticorpo SARS-COV-2, l'anticorpo HIV1 e 2, l'anticorpo core dell'epatite B o l'antigene di superficie dell'epatite B devono avere un risultato negativo della reazione a catena della polimerasi (PCR) prima dell'arruolamento. Coloro che sono positivi alla PCR saranno esclusi.

• Il soggetto ha una broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) nota o asma grave e persistente con un volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) <50% del normale previsto.

  • Si noti che il test PFT/FEV1 è richiesto allo screening per i pazienti sospettati di avere BPCO o asma grave e persistente o sospettati di avere tali condizioni o altra compromissione respiratoria