Uno studio per valutare l'efficacia e la sicurezza di Mitapivat nei partecipanti pediatrici con deficit di piruvato chinasi (PKD) che non sono trasfusi regolarmente, seguito da un periodo di estensione di 5 anni (ACTIVATE-Kids)

Criterio di inclusione:

• Il consenso informato scritto del partecipante, o del rappresentante legalmente autorizzato del partecipante, genitore(i) o tutore legale, e il consenso del partecipante, ove applicabile (consenso informato/assenso) devono essere ottenuti prima che venga condotta qualsiasi procedura correlata allo studio, e i partecipanti deve essere disposto a rispettare tutte le procedure di studio per la durata dello studio;
• Età 1 a
• Conferma clinica di laboratorio del deficit di piruvato chinasi (PKD), definito come presenza documentata di almeno 2 alleli mutanti nel gene della piruvato chinasi L/R (PKLR), di cui almeno 1 è una mutazione missenso, come determinato dalla genotipizzazione eseguita da il laboratorio centrale di genotipizzazione dello studio;
• Non più di 5 trasfusioni di globuli rossi (RBC) nel periodo di 52 settimane prima di fornire il consenso/assenso informato e nessuna trasfusione di RBC ≤12 settimane prima della somministrazione della prima dose del farmaco oggetto dello studio;
• Concentrazione di emoglobina ≤10 grammi per decilitro (g/dL) per i partecipanti da 12 a
• Ricevere supplementazione di acido folico come parte delle cure cliniche di routine per almeno 21 giorni prima della somministrazione della prima dose del farmaco in studio, da continuare durante la partecipazione allo studio;
• Le partecipanti di sesso femminile che hanno raggiunto il menarca e/o lo sviluppo del seno nella fase 2 di Tanner, così come i partecipanti di sesso maschile con partner che hanno raggiunto il menarca, devono astenersi dalle attività sessuali che possono indurre una gravidanza come parte del loro stile di vita abituale o accettare di utilizzare 2 forme di contraccezione, 1 delle quali deve essere considerata altamente efficace, dal momento del consenso/assenso informato, durante tutto lo studio e per 28 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio (compreso il tempo necessario per ridurre la dose) per le partecipanti di sesso femminile che hanno raggiunto il menarca e 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio (compreso il tempo necessario per ridurre la dose) per i partecipanti di sesso maschile. La seconda forma di contraccezione può includere un metodo di barriera accettabile.

Criteri di esclusione:

• Incinta o allattamento;
• Omozigote per la mutazione R479H o con 2 mutazioni non missenso, senza la presenza di un'altra mutazione missenso, nel gene PKLR come determinato dalla genotipizzazione eseguita dal laboratorio centrale di genotipizzazione dello studio;
• Storia di malignità;
• Storia di malattia cardiaca o polmonare attiva e/o incontrollata o prolungamento dell'intervallo QT clinicamente rilevante entro 6 mesi prima di fornire il consenso/assenso informato;

• Patologie epatobiliari inclusi, ma non limitati a:

  • Malattia epatica con evidenza istopatologica di cirrosi o fibrosi grave;
  • Colelitiasi clinicamente sintomatica o colecistite (i partecipanti con precedente colecistectomia sono ammissibili);
  • Storia di epatite colestatica indotta da farmaci;
  • Aspartato aminotransferasi > 2,5 × limite superiore della norma (ULN) (a meno che non sia dovuto a emolisi e/o deposito di ferro epatico) e alanina aminotransferasi > 2,5 × ULN (a meno che non sia dovuto a deposito di ferro epatico);
• Disfunzione renale come definita da una velocità di filtrazione glomerulare stimata
• Trigliceridi non a digiuno >440 milligrammi per decilitro (mg/dL) (5 millimoli per litro [mmol/L]);
• Infezione attiva non controllata che richiede una terapia antimicrobica sistemica;
• - Partecipanti con un'alta probabilità di esposizione o storia parentale di epatite B o epatite C che successivamente risultano positivi all'antigene dell'epatite B o all'anticorpo del virus dell'epatite C con segni di infezione attiva da virus dell'epatite B o dell'epatite C;
• - Partecipanti con un'alta probabilità di esposizione o storia parentale di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) che successivamente risultino positivi per gli anticorpi HIV-1 o -2;
• Anamnesi di intervento chirurgico maggiore (inclusa splenectomia) ≤6 mesi prima di fornire il consenso/assenso informato e/o pianificare di sottoporsi a un intervento chirurgico maggiore durante lo screening o il periodo in doppio cieco;
• Iscrizione attuale o partecipazione passata (entro 90 giorni prima della prima dose del farmaco in studio o un periodo di tempo equivalente a 5 emivite del farmaco in studio sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo) in qualsiasi altro studio clinico che coinvolga un farmaco o dispositivo in studio sperimentale;
• Precedente trapianto di midollo osseo o di cellule staminali;
• Attualmente riceve agenti stimolanti ematopoietici; l'ultima dose deve essere stata somministrata per almeno 28 giorni o per un periodo di tempo equivalente a 5 emivite (qualunque sia il più lungo) prima della randomizzazione;
• Ricezione di prodotti che sono forti inibitori del CYP3A4/5 che non sono stati interrotti per ≥5 giorni o un intervallo di tempo equivalente a 5 emivite (qualunque sia il più lungo), o forti induttori del CYP3A4 che non sono stati interrotti per ≥28 giorni o un lasso di tempo equivalente a 5 emivite (qualunque sia il più lungo), prima della randomizzazione;
• Ricezione di steroidi anabolizzanti, compresi i preparati di testosterone, che non sono stati interrotti per almeno 28 giorni prima della randomizzazione;
• Allergia nota al mitapivat o ai suoi eccipienti (cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, sodio stearil fumarato, mannitolo e magnesio stearato);
• Qualsiasi condizione medica, ematologica, psicologica o comportamentale o terapia precedente o in corso che, a parere dello sperimentatore, possa conferire un rischio inaccettabile alla partecipazione allo studio e/o possa confondere l'interpretazione dei dati dello studio.