Een studie om de werkzaamheid en veiligheid van Mitapivat te evalueren bij pediatrische deelnemers met pyruvaatkinasedeficiëntie (PKD) die niet regelmatig een transfusie krijgen, gevolgd door een verlengingsperiode van 5 jaar (ACTIVATE-Kids)

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming van de deelnemer, of de wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger van de deelnemer, ouder(s) of wettelijke voogd, en de toestemming van de deelnemer, waar van toepassing (geïnformeerde toestemming/instemming) moet worden verkregen voordat er studiegerelateerde procedures worden uitgevoerd, en deelnemers moet bereid zijn om alle studieprocedures voor de duur van de studie na te leven;
• Van 1 tot
• Klinische laboratoriumbevestiging van pyruvaatkinasedeficiëntie (PKD), gedefinieerd als gedocumenteerde aanwezigheid van ten minste 2 mutante allelen in het pyruvaatkinase L/R (PKLR)-gen, waarvan ten minste 1 een missense-mutatie is, zoals bepaald aan de hand van genotypering uitgevoerd door het onderzoekscentrum voor genotypering;
• Niet meer dan 5 transfusies van rode bloedcellen (RBC) in de periode van 52 weken voorafgaand aan het geven van geïnformeerde toestemming/instemming en geen RBC-transfusies ≤12 weken vóór toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel;
• Hemoglobineconcentratie ≤10 gram per deciliter (g/dL) voor deelnemers van 12 tot
• Foliumzuursuppletie ontvangen als onderdeel van routinematige klinische zorg gedurende ten minste 21 dagen vóór toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, te continueren tijdens deelname aan het onderzoek;
• Vrouwelijke deelnemers die menarche hebben bereikt en/of borstontwikkeling in Tanner stadium 2, evenals mannelijke deelnemers met partners die menarche hebben bereikt, moeten zich onthouden van seksuele activiteiten die zwangerschap kunnen veroorzaken als onderdeel van hun gebruikelijke levensstijl, of ermee instemmen 2 vormen van anticonceptie, waarvan er 1 als zeer effectief moet worden beschouwd, vanaf het moment van geïnformeerde toestemming/instemming, gedurende het hele onderzoek en gedurende 28 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (inclusief de tijd die nodig is om de dosis af te bouwen) voor vrouwelijke deelnemers die menarche hebben bereikt en 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (inclusief de tijd die nodig is om de dosis af te bouwen) voor mannelijke deelnemers. De tweede vorm van anticonceptie kan een aanvaardbare barrièremethode omvatten.

Uitsluitingscriteria:

• Zwanger of borstvoeding;
• Homozygoot voor de R479H-mutatie of 2 nonmissense-mutaties hebben, zonder de aanwezigheid van een andere missense-mutatie, in het PKLR-gen zoals bepaald volgens de genotypering uitgevoerd door het centrale genotyperingslaboratorium van de studie;
• Geschiedenis van maligniteit;
• Geschiedenis van actieve en/of ongecontroleerde hart- of longziekte of klinisch relevante QT-verlenging binnen 6 maanden vóór het geven van geïnformeerde toestemming/instemming;

• Lever- en galaandoeningen waaronder, maar niet beperkt tot:

  • Leverziekte met histopathologisch bewijs van cirrose of ernstige fibrose;
  • Klinisch symptomatische cholelithiase of cholecystitis (deelnemers met eerdere cholecystectomie komen in aanmerking);
  • Geschiedenis van door drugs veroorzaakte cholestatische hepatitis;
  • Aspartaataminotransferase >2,5×bovengrens van normaal (ULN) (tenzij door hemolyse en/of ijzerafzetting in de lever) en alanineaminotransferase >2,5×ULN (tenzij door ijzerafzetting in de lever);
• Nierdisfunctie zoals gedefinieerd door een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid
• Niet-nuchtere triglyceriden >440 milligram per deciliter (mg/dL) (5 millimol per liter [mmol/L]);
• Actieve ongecontroleerde infectie die systemische antimicrobiële therapie vereist;
• Deelnemers met een hoge kans op blootstelling aan, of ouderlijke voorgeschiedenis van, hepatitis B of hepatitis C die vervolgens positief testen op hepatitis B-antigeen of hepatitis C-virusantilichaam met tekenen van actieve hepatitis B- of hepatitis C-virusinfectie;
• Deelnemers met een hoge kans op blootstelling aan, of ouderlijke voorgeschiedenis van, humaan immunodeficiëntievirus (hiv) die vervolgens positief testen op hiv-1- of hiv-2-antilichamen;
• Voorgeschiedenis van grote operaties (inclusief splenectomie) ≤6 maanden voor het geven van geïnformeerde toestemming/instemming en/of het plannen van een grote chirurgische ingreep tijdens de screening of dubbelblinde periode;
• Huidige inschrijving of deelname in het verleden (binnen 90 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of een tijdsbestek dat gelijk is aan 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van wat langer is) in een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel of apparaat;
• Eerdere beenmerg- of stamceltransplantatie;
• Momenteel ontvangt u hematopoëtische stimulerende middelen; de laatste dosis moet vóór randomisatie ten minste 28 dagen of een tijdsbestek dat gelijk is aan 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) zijn toegediend;
• Het ontvangen van producten die sterke remmers zijn van CYP3A4/5 die niet zijn gestopt gedurende ≥5 dagen of een tijdsbestek gelijk aan 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is), of sterke inductoren van CYP3A4 die niet zijn gestopt gedurende ≥28 dagen of een tijdsbestek gelijk aan 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is), vóór randomisatie;
• Het ontvangen van anabole steroïden, waaronder testosteronpreparaten, die niet zijn gestopt gedurende ten minste 28 dagen vóór randomisatie;
• Bekende allergie voor mitapivat of zijn hulpstoffen (microkristallijne cellulose, croscarmellosenatrium, natriumstearylfumaraat, mannitol en magnesiumstearaat);
• Elke medische, hematologische, psychologische of gedragsaandoening(en) of eerdere of huidige therapie die, naar de mening van de onderzoeker, een onaanvaardbaar risico kan vormen voor deelname aan het onderzoek en/of de interpretatie van de onderzoeksgegevens kan verwarren.