"Dabrafenib et trametinib chez des patients atteints d'un mélanome métastatique à ADN libre circulant BRAFV600 : une étude prospective de phase II, ouverte, multicentrique - (Étude Bioliquid TAILOR - BIOTAILOR)"

Critère d'intégration:

1. Patients des deux sexes âgés de ≥ 18 ans ;
2. Mélanome de stade III (non résécable) ou de stade IV histologiquement confirmé ;
3. Signature tissulaire BRAFWT et déplacement moléculaire vers des mélanomes positifs à mutation BRAF à ADN libre circulant lors de la progression vers un traitement anti-PD-1 ;
4. Biopsie tumorale, si possible, pour confirmer la mutation BRAFV600 à progression ;
5. Un traitement adjuvant antérieur, y compris les inhibiteurs de point de contrôle anti CTLA-4, anti PD-1/PDL-1 est autorisé, sauf pour le stade IV (s'il est terminé au moins 6 mois avant l'inscription, et si tous les événements indésirables associés sont soit revenus à la ligne de base, soit stabilisés ). Le traitement par inhibiteur de BRAF en situation adjuvante n'est pas autorisé ;
6. Le dernier traitement antérieur pour la maladie métastatique DOIT ÊTRE Anti-PD1 en monothérapie ;
7. Capable d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale et ne doit pas présenter d'anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives susceptibles d'altérer l'absorption, telles qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins ;
8. Maladie mesurable par tomodensitométrie (CT) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) selon les critères RECIST 1.1 ;
9. Indice de performance (EP) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2 (voir annexe II);
10. Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse négatif au départ et doivent pratiquer deux méthodes de contraception hautement efficaces pendant la durée de l'étude, EOT, à 30 jours et 150 jours de suivi de sécurité ;
11. Les hommes sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception efficaces tout au long du traitement et pendant 150 jours après l'arrêt du traitement et ne doivent pas avoir d'enfant pendant cette période. Un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés pendant les rapports sexuels afin d'empêcher l'administration du médicament via le sperme;
12. Fonction organique de base adéquate
13. Espérance de vie d'au moins 3 mois;
14. Capacité à comprendre les informations sur les patients liées à l'étude et à fournir un consentement éclairé écrit pour la participation à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. métastases cérébrales symptomatiques ;
2. Antécédents d'une autre tumeur maligne, exception : sujets sans maladie depuis 3 ans (c'est-à-dire sujets avec des tumeurs malignes secondaires indolentes ou définitivement traitées depuis au moins 3 ans) ou sujets ayant des antécédents de cancer de la peau non mélanique complètement réséqué ;

3. Antécédents ou preuves actuelles/risque d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou de rétinopathie séreuse centrale, y compris :

   • Présence de facteurs prédisposant à l'OVR ou à la rétinopathie séreuse centrale (par exemple, glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire, hypertension non contrôlée, diabète sucré non contrôlé ou antécédents de syndromes d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité) ; ou
   • Pathologie rétinienne visible telle qu'évaluée par un examen ophtalmologique qui est considérée comme un facteur de risque d'OVR ou de rétinopathie séreuse centrale, telle que : i. Preuve d'un nouveau cupping du disque optique ; ii. Preuve de nouveaux défauts du champ visuel sur la périmétrie automatisée ; iii. Pression intraoculaire > 21 mmHg mesurée par tonométrie.
4. Antécédents de pneumopathie interstitielle cliniquement significative ou active ou de pneumonie ;
5. Toute condition médicale préexistante grave ou instable (à l'exception des exceptions de malignité spécifiées ci-dessus), des troubles psychiatriques ou d'autres conditions qui pourraient interférer avec la sécurité du sujet, l'obtention du consentement éclairé ou le respect des procédures de l'étude ;
6. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) (les sujets présentant des preuves de laboratoire d'infection par le VHB et le VHC seront autorisés);

7. Antécédents ou preuves de risque cardiovasculaire, y compris l'un des éléments suivants :

   • FEVG actuelle < LLN ;
   • Un intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Bazett > 480 msec ;
   • Une histoire ou une preuve d'arythmies non contrôlées cliniquement significatives actuelles ; Exception : les sujets atteints de fibrillation auriculaire contrôlée pendant > 30 jours avant l'inscription sont éligibles ;
   • Antécédents (dans les 6 mois précédant l'inscription) de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde ou angor instable), angioplastie coronarienne ;
   • Un antécédent ou une preuve d'insuffisance cardiaque congestive actuelle >= Classe II, telle que définie par les directives de la New York Heart Association (NYHA) ;
   • Hypertension réfractaire au traitement définie comme une pression artérielle systolique > 140 mmHg et/ou diastolique > 90 mm Hg qui ne peut être contrôlée par un traitement antihypertenseur ;
   • Patients porteurs de défibrillateurs intracardiaques ou de stimulateurs cardiaques permanents ;
   • Métastases cardiaques connues ;
   • Morphologie anormale de la valve cardiaque (> grade 2) documentée par échocardiogramme (les sujets présentant des anomalies de grade 1 [c'est-à-dire une régurgitation/sténose légère] peuvent être inclus dans l'étude). Les sujets présentant un épaississement valvulaire modéré ne doivent pas être inclus dans l'étude ;
   • Anomalies électrolytiques non corrigibles (par ex. hypokaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie), syndrome du QT long ou prise de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT.
8. Sujets féminins enceintes (test de grossesse positif), allaitant, ou en âge de procréer et ne pratiquant pas de méthode fiable de contraception ;
9. Incapacité d'accéder régulièrement aux installations du site pour des raisons logistiques ou autres ;
10. Antécédents de mauvaise coopération, de non-observance du traitement médical ou de manque de fiabilité ;
11. Participation à toute étude interventionnelle sur un médicament ou un dispositif médical dans les 30 jours précédant le début du traitement.