"Dabrafenibe e Trametinibe em pacientes com melanoma metastático mutante de DNA livre circulante BRAFV600: um estudo prospectivo de Fase II, aberto, multicêntrico - (Estudo Bioliquid TAILOR - BIOTAILOR)"

Critério de inclusão:

1. Pacientes de ambos os sexos com idade ≥ 18 anos;
2. Melanoma estágio III (irressecável) ou estágio IV confirmado histologicamente;
3. Assinatura de tecido BRAFWT e uma mudança molecular para melanomas positivos com mutação BRAF de DNA livre circulante após progressão para terapia anti-PD-1;
4. Biópsia do tumor, se viável, para confirmar a mutação BRAFV600 na progressão;
5. Tratamento adjuvante anterior, incluindo inibidores de checkpoint anti CTLA-4, anti PD-1/PDL-1 é permitido, exceto para estágio IV (se concluído pelo menos 6 meses antes da inscrição e todos os eventos adversos relacionados retornaram à linha de base ou estabilizaram ). O tratamento com inibidor de BRAF em ambiente adjuvante não é permitido;
6. Último tratamento anterior para doença metastática DEVE SER Anti-PD1 como agente único;
7. Capaz de engolir e reter medicação oral e não deve ter nenhuma anormalidade gastrointestinal clinicamente significativa que possa alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos;
8. Doença mensurável por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) de acordo com os critérios RECIST 1.1;
9. Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 a 2 (consulte o Apêndice II);
10. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez no início do estudo e devem praticar dois métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo, EOT, em 30 dias e 150 dias de acompanhamento de segurança;
11. Os homens sexualmente ativos devem concordar em usar métodos anticoncepcionais eficazes durante o tratamento e por 150 dias após a interrupção do tratamento e não devem ter filhos nesse período. O preservativo também deve ser usado por homens vasectomizados durante a relação sexual, a fim de evitar a liberação da droga via sêmen;
12. Função de órgão basal adequada
13. Expectativa de vida de pelo menos 3 meses;
14. Capacidade de entender as informações do paciente relacionadas ao estudo e fornecer consentimento informado por escrito para participação no estudo.

Critério de exclusão:

1. Metástases cerebrais sintomáticas;
2. História de outra malignidade, exceção: indivíduos que estão livres de doença há 3 anos (ou seja, indivíduos com segunda malignidade que são indolentes ou tratados definitivamente há pelo menos 3 anos) ou indivíduos com história de câncer de pele não melanoma completamente ressecado;

3. Uma história ou evidência atual/risco de oclusão da veia retiniana (RVO) ou retinopatia serosa central, incluindo:

   • Presença de fatores predisponentes para RVO ou retinopatia serosa central (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, hipertensão não controlada, diabetes mellitus não controlada ou história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade); ou
   • Patologia retiniana visível avaliada por exame oftalmológico que é considerada um fator de risco para RVO ou retinopatia serosa central, como: i. Evidência de novas escavações do disco óptico; ii. Evidência de novos defeitos de campo visual em campimetria automatizada; iii. Pressão intraocular >21 mmHg medida por tonometria.
4. História de doença pulmonar intersticial ativa ou clinicamente significativa ou pneumonite;
5. Quaisquer condições médicas pré-existentes graves ou instáveis ​​(além das exceções de malignidade especificadas acima), distúrbios psiquiátricos ou outras condições que possam interferir na segurança do sujeito, obtenção de consentimento informado ou conformidade com os procedimentos do estudo;
6. Infecção conhecida pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), Vírus da Hepatite B (HBV) ou Vírus da Hepatite C (HCV) (indivíduos com evidência laboratorial de infecção por HBV e HCV serão permitidos);

7. Uma história ou evidência de risco cardiovascular, incluindo qualquer um dos seguintes:

   • FEVE atual < LIN;
   • Um intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Bazett >480 ms;
   • Uma história ou evidência de arritmias não controladas clinicamente significativas atuais; Exceção: Indivíduos com fibrilação atrial controlada por > 30 dias antes da inscrição são elegíveis;
   • Uma história (nos 6 meses anteriores à inscrição) de síndromes coronárias agudas (incluindo enfarte do miocárdio ou angina instável), angioplastia coronária;
   • Uma história ou evidência de insuficiência cardíaca congestiva atual >= Classe II, conforme definido pelas diretrizes da New York Heart Association (NYHA);
   • Hipertensão refratária ao tratamento definida como pressão arterial sistólica > 140 mmHg e/ou diastólica > 90 mm Hg que não pode ser controlada por terapia anti-hipertensiva;
   • Pacientes com desfibriladores intracardíacos ou marcapassos permanentes;
   • Metástases cardíacas conhecidas;
   • Morfologia anormal da válvula cardíaca (> grau 2) documentada por ecocardiograma (indivíduos com anormalidades de grau 1 [ou seja, regurgitação/estenose leve] podem ser incluídos no estudo). Indivíduos com espessamento valvular moderado não devem ser incluídos no estudo;
   • Anormalidades eletrolíticas incorrigíveis (p. hipocalemia, hipomagnesemia, hipocalcemia), síndrome do QT longo ou uso de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT.
8. Indivíduos do sexo feminino que estejam grávidas (teste de gravidez positivo), amamentando ou com potencial para engravidar e que não pratiquem um método confiável de controle de natalidade;
9. Incapacidade de acessar regularmente as instalações do local por motivos logísticos ou outros;
10. Histórico de má cooperação, não adesão ao tratamento médico ou falta de confiabilidade;
11. Participação em qualquer medicamento intervencionista ou estudo de dispositivo médico dentro de 30 dias antes do início do tratamento.