"Dabrafenib und Trametinib bei Patienten mit zirkulierendem metastasiertem Melanom mit freier DNA BRAFV600-Mutation: eine prospektive, offene, multizentrische Phase-II-Studie - (Bioliquid TAILOR-Studie - BIOTAILOR)"

Einschlusskriterien:

1. Patienten beiderlei Geschlechts im Alter von ≥ 18 Jahren;
2. Histologisch bestätigtes Melanom im Stadium III (nicht resezierbar) oder Stadium IV;
3. Gewebe-BRAFWT-Signatur und eine molekulare Verschiebung zu zirkulierenden freien DNA-BRAF-mutierten positiven Melanomen bei Fortschreiten der Anti-PD-1-Therapie;
4. Tumorbiopsie, falls möglich, um die BRAFV600-Mutation bei Progression zu bestätigen;
5. Eine frühere adjuvante Behandlung, einschließlich Checkpoint-Inhibitoren gegen CTLA-4, Anti-PD-1/PDL-1, ist zulässig, mit Ausnahme von Stadium IV (wenn sie mindestens 6 Monate vor der Aufnahme abgeschlossen wurde und alle damit verbundenen unerwünschten Ereignisse entweder auf den Ausgangswert zurückgekehrt oder sich stabilisiert haben). ). Eine Behandlung mit BRAF-Inhibitoren im adjuvanten Setting ist nicht zulässig;
6. Die letzte vorherige Behandlung einer metastasierten Erkrankung MUSS Anti-PD1 als Monotherapie sein;
7. Kann orale Medikamente schlucken und behalten und darf keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien aufweisen, die die Resorption verändern können, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms;
8. Messbare Krankheit durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) gemäß RECIST 1.1-Kriterien;
9. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 bis 2 (siehe Anhang II);
10. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen zu Studienbeginn ein negatives Schwangerschaftstestergebnis haben und zwei hochwirksame Verhütungsmethoden für die Dauer der Studie, EOT, bei der 30-tägigen und 150-tägigen Sicherheitsnachsorge anwenden;
11. Sexuell aktive Männer müssen zustimmen, während der gesamten Behandlung und für 150 Tage nach Beendigung der Behandlung wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, und sollten in dieser Zeit kein Kind zeugen. Ein Kondom muss auch von vasektomierten Männern beim Geschlechtsverkehr verwendet werden, um die Abgabe des Medikaments über den Samen zu verhindern.
12. Angemessene grundlegende Organfunktion
13. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten;
14. Fähigkeit, studienbezogene Patienteninformationen zu verstehen und eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie abzugeben.

Ausschlusskriterien:

1. symptomatische Hirnmetastasen;
2. Vorgeschichte einer anderen bösartigen Erkrankung, Ausnahme: Probanden, die seit 3 ​​Jahren krankheitsfrei sind (d. h. Patienten mit Zweitmalignomen, die indolent sind oder vor mindestens 3 Jahren endgültig behandelt wurden) oder Patienten mit vollständig reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs in der Vorgeschichte;

3. Anamnese oder aktuelle Hinweise/Risiko eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder einer zentralen serösen Retinopathie, einschließlich:

   • Vorhandensein prädisponierender Faktoren für RVO oder zentrale seröse Retinopathie (z. B. unkontrolliertes Glaukom oder okulare Hypertonie, unkontrollierte Hypertonie, unkontrollierter Diabetes mellitus oder eine Vorgeschichte von Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndromen); oder
   • Sichtbare Netzhautpathologie, beurteilt durch ophthalmologische Untersuchung, die als Risikofaktor für RVO oder zentrale seröse Retinopathie angesehen wird, wie z. B.: i. Nachweis eines neuen Papille-Schröpfens; ii. Nachweis neuer Gesichtsfelddefekte bei automatisierter Perimetrie; iii. Augeninnendruck > 21 mmHg, gemessen durch Tonometrie.
4. Eine Vorgeschichte einer klinisch signifikanten oder aktiven interstitiellen Lungenerkrankung oder Pneumonitis;
5. Alle schwerwiegenden oder instabilen Vorerkrankungen (abgesehen von den oben genannten Ausnahmen bei Malignität), psychiatrischen Störungen oder anderen Erkrankungen, die die Sicherheit des Probanden, die Einholung einer Einverständniserklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnten;
6. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) (Probanden mit Labornachweis einer abgeheilten HBV- und HCV-Infektion sind zugelassen);

7. Eine Vorgeschichte oder Hinweise auf ein kardiovaskuläres Risiko, einschließlich eines der folgenden:

   • Aktueller LVEF < LLN;
   • Ein QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Bazett-Formel > 480 ms;
   • Eine Vorgeschichte oder Hinweise auf aktuelle klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien; Ausnahme: Probanden mit Vorhofflimmern, die > 30 Tage vor der Einschreibung kontrolliert wurden, sind teilnahmeberechtigt;
   • Eine Vorgeschichte (innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung) von akuten Koronarsyndromen (einschließlich Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie;
   • Eine Vorgeschichte oder Hinweise auf eine aktuelle dekompensierte Herzinsuffizienz >= Klasse II gemäß den Richtlinien der New York Heart Association (NYHA);
   • Behandlungsrefraktäre Hypertonie, definiert als ein Blutdruck von > 140 mmHg systolisch und/oder > 90 mmHg diastolisch, der nicht durch eine antihypertensive Therapie kontrolliert werden kann;
   • Patienten mit intrakardialen Defibrillatoren oder permanenten Schrittmachern;
   • Bekannte Herzmetastasen;
   • Abnormale Herzklappenmorphologie (> Grad 2), dokumentiert durch Echokardiogramm (Probanden mit Anomalien Grad 1 [d. h. leichte Regurgitation/Stenose] können in die Studie aufgenommen werden). Patienten mit mäßiger Herzklappenverdickung sollten nicht in die Studie aufgenommen werden;
   • Nicht korrigierbare Elektrolytanomalien (z. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie), Long-QT-Syndrom oder Einnahme von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern.
8. Weibliche Probanden, die schwanger sind (positiver Schwangerschaftstest), stillen oder im gebärfähigen Alter sind und keine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anwenden;
9. Unfähigkeit, aus logistischen oder anderen Gründen regelmäßig auf die Einrichtungen vor Ort zuzugreifen;
10. Vorgeschichte schlechter Zusammenarbeit, Nichteinhaltung der medizinischen Behandlung oder Unzuverlässigkeit;
11. Teilnahme an einer interventionellen Arzneimittel- oder Medizinproduktestudie innerhalb von 30 Tagen vor Behandlungsbeginn.