"Dabrafenib en Trametinib bij circulerend vrij DNA BRAFV600 gemuteerd gemetastaseerd melanoompatiënten: een prospectieve fase II, open-label, multicentrische studie - (Bioliquid TAILOR-studie - BIOTAILOR)"

Inclusiecriteria:

1. Patiënten van beide geslachten ≥ 18 jaar;
2. Histologisch bevestigd stadium III (inoperabel) of stadium IV melanoom;
3. Weefsel BRAFWT-handtekening en een moleculaire verschuiving naar circulerend vrij DNA BRAF-gemuteerde positieve melanomen na progressie naar anti-PD-1-therapie;
4. Tumorbiopsie, indien mogelijk, om de BRAFV600-mutatie bij progressie te bevestigen;
5. Eerdere adjuvante behandeling, inclusief checkpoint-remmers anti CTLA-4, anti PD-1/PDL-1 is toegestaan, behalve voor stadium IV (indien voltooid ten minste 6 maanden voorafgaand aan inschrijving en alle gerelateerde bijwerkingen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde of gestabiliseerd ). BRAF-remmerbehandeling in adjuvante setting is niet toegestaan;
6. Laatste eerdere behandeling voor gemetastaseerde ziekte MOET Anti-PD1 zijn als monotherapie;
7. In staat zijn om orale medicatie door te slikken en vast te houden en mogen geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen hebben die de absorptie kunnen beïnvloeden, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen;
8. Meetbare ziekte door computertomografie (CT) of Magnetic Resonance Imaging (MRI) volgens RECIST 1.1-criteria;
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) 0 tot 2 (zie bijlage II);
10. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten bij baseline een negatief resultaat van de zwangerschapstest hebben en moeten tijdens de duur van het onderzoek twee zeer effectieve anticonceptiemethoden toepassen, EOT, bij een veiligheidsfollow-up van 30 dagen en 150 dagen;
11. Seksueel actieve mannen moeten ermee instemmen effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 150 dagen na het stoppen van de behandeling en mogen in deze periode geen kind verwekken. Een condoom moet ook worden gebruikt door gesteriliseerde mannen tijdens geslachtsgemeenschap om te voorkomen dat het medicijn via sperma wordt toegediend;
12. Adequate basislijn orgaanfunctie
13. Levensverwachting van minimaal 3 maanden;
14. Mogelijkheid om studiegerelateerde patiëntinformatie te begrijpen en schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor deelname aan het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

1. Symptomatische hersenmetastasen;
2. Geschiedenis van een andere maligniteit, uitzondering: proefpersonen die 3 jaar ziektevrij zijn (d.w.z. proefpersonen met tweede maligniteiten die ten minste 3 jaar geleden indolent of definitief zijn behandeld) of proefpersonen met een voorgeschiedenis van volledig gereseceerde niet-melanome huidkanker;

3. Een voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs/risico van retinale veneuze occlusie (RVO) of centrale sereuze retinopathie waaronder:

   • Aanwezigheid van predisponerende factoren voor RVO of centrale sereuze retinopathie (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde diabetes mellitus of een voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen); of
   • Zichtbare netvliespathologie zoals beoordeeld door oogheelkundig onderzoek die wordt beschouwd als een risicofactor voor RVO of centrale sereuze retinopathie, zoals: i. Bewijs van nieuwe cupping van optische schijven; ii. Bewijs van nieuwe gezichtsvelddefecten op geautomatiseerde perimetrie; iii. Intraoculaire druk >21 mmHg zoals gemeten door tonometrie.
4. Een voorgeschiedenis van klinisch significante of actieve interstitiële longziekte of pneumonitis;
5. Alle ernstige of onstabiele reeds bestaande medische aandoeningen (afgezien van maligniteitsuitzonderingen die hierboven zijn gespecificeerd), psychiatrische stoornissen of andere aandoeningen die de veiligheid van de proefpersoon, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming of de naleving van onderzoeksprocedures kunnen verstoren;
6. Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV) (proefpersonen met laboratoriumbewijs van een vrijgemaakte HBV- en HCV-infectie zijn toegestaan);

7. Een voorgeschiedenis of bewijs van cardiovasculair risico, waaronder een van de volgende:

   • Huidige LVEF < LLN;
   • Een QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de formule van Bazett >480 msec;
   • Een geschiedenis of bewijs van huidige klinisch significante ongecontroleerde aritmieën; Uitzondering: proefpersonen met boezemfibrilleren die meer dan 30 dagen voorafgaand aan de inschrijving onder controle waren, komen in aanmerking;
   • Een voorgeschiedenis (binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving) van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct of onstabiele angina pectoris), coronaire angioplastiek;
   • Een geschiedenis of bewijs van huidig ​​>= Klasse II congestief hartfalen zoals gedefinieerd door de richtlijnen van de New York Heart Association (NYHA);
   • Behandeling refractaire hypertensie gedefinieerd als een bloeddruk van systolisch > 140 mmHg en/of diastolisch > 90 mm Hg die niet onder controle kan worden gebracht met antihypertensiva;
   • Patiënten met intracardiale defibrillatoren of permanente pacemakers;
   • Bekende hartmetastasen;
   • Abnormale hartklepmorfologie (> graad 2) gedocumenteerd door echocardiogram (proefpersonen met graad 1 afwijkingen [d.w.z. milde regurgitatie/stenose] kunnen worden opgenomen in het onderzoek). Proefpersonen met matige klepverdikking mogen niet worden opgenomen in het onderzoek;
   • Oncorrigeerbare elektrolytenafwijkingen (bijv. hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie), lang-QT-syndroom of het gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen.
8. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn (positieve zwangerschapstest), borstvoeding geven of zwanger kunnen worden en geen betrouwbare anticonceptie toepassen;
9. Onvermogen om regelmatig toegang te krijgen tot faciliteiten op de site om logistieke of andere redenen;
10. Geschiedenis van slechte samenwerking, niet-naleving van medische behandeling of onbetrouwbaarheid;
11. Deelname aan een onderzoek naar interventiegeneesmiddelen of medische hulpmiddelen binnen 30 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling.