Imaging a risonanza magnetica nella sindrome da neurotossicità associata a cellule immunitarie (MR-ICANS)

Il trattamento dei linfomi a grandi cellule B refrattari a più di 2 linee di terapia è stato recentemente rivoluzionato dall'uso di immunoterapie costituite da cellule autologhe geneticamente modificate o CAR-T CELLS (chimeric antigen receptor-T cells), che in modo molto significativo aumentare la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale. Tuttavia, questa terapia è frequentemente associata alla sindrome da rilascio di citochine e in circa il 20-60% dei pazienti con complicanze neurologiche che a volte possono essere drammatiche e sono associate a un tasso di mortalità significativo.

I meccanismi alla base di questa neurotossicità non sono chiari ma possono includere:

• Una tossicità "sistemica" associata alla sindrome da rilascio di citochine. Questa tossicità sarebbe quindi favorita dalla associata sindrome da risposta infiammatoria che si manifesta in particolare con ipertermia, alterazioni della pressione arteriosa, aumento della CRP, della ferritina e del numero dei globuli bianchi.
• Una rottura della barriera emato-encefalica, come evidenziato dall'aumento dei livelli proteici, della cellularità e dei livelli di citochine nel liquido cerebrospinale. Tra l'altro, questa rottura potrebbe essere promossa dalla sintesi di citochine proinfiammatorie (IL6, TNF-alfa, IFN-gamma) che promuoverebbero l'attivazione endoteliale.
• Tossicità diretta su neuroni e/o cellule microgliali.

Nonostante la frequente comparsa di tossicità neurologica caratterizzata in particolare da cefalea, tremore ed encefalopatia che è il più delle volte transitoria, l'imaging cerebrale mediante TC o, preferibilmente, RM è il più delle volte normale. Le rare anomalie che sono state identificate suggeriscono la presenza di edema citotossico associato all'esistenza di modificazioni transitorie della barriera emato-encefalica.

Ad oggi, la gestione della neurotossicità associata alle CAR-T CELLS rimane empirica. Combina la gestione precoce della sindrome da rilascio di citochine (mediante somministrazione di anti-IL6) e il trattamento con corticosteroidi, il cui obiettivo sarebbe quello di controllare la neurotossicità in modo più specifico. Una migliore comprensione dei meccanismi fisiopatologici associati a questa neurotossicità appare oggi essenziale per poter proporre metodi di prevenzione e trattamento adeguati.

Obiettivi:

Principale:

* Per confrontare la permeabilità tissutale mediante misurazione MRI quantitativa di Ktrans al picco teorico di neurotossicità tra i pazienti con neurotossicità indotta da cellule CAR-T e quelli senza neurotossicità.

Secondario:

• Studiare, mediante risonanza magnetica, l'evoluzione dei parametri microcircolatori tissutali (da D-3 a D7) tra gruppi di pazienti con o senza l'insorgenza di neurotossicità associata al trattamento CAR-T CELL.
• Correlare i valori dei parametri MRI con i normali parametri clinici e biologici noti per essere associati al verificarsi di neurotossicità (a D0 e picco teorico).
• Correlare i valori dei parametri MRI con i valori (a D0 ea NADIR) di un pannello di citochine di interesse (V-PLEX Neuroinflammation Panel Human 1 Kit, Meso Scale Discovery®).