Ibrutinib e Ixazomib citrato nel trattamento di pazienti con macroglobulinemia di Waldenstrom di nuova diagnosi, recidivante o refrattaria

Criterio di inclusione:

• conferma istologica di WM; i pazienti possono avere una malattia di nuova diagnosi, recidivante o refrattaria; (definizione: nuova diagnosi; pazienti precedentemente non trattati per WM, recidiva; pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento per WM e ora presentano una recidiva di malattia; refrattari; pazienti che hanno ricevuto una terapia anti-WM e sono noti per avere una malattia progressiva durante la terapia, o quei pazienti che hanno dimostrato una progressione della malattia entro 6 mesi dall'ultimo trattamento anti-WM); NOTA: i pazienti naïve a Ibrutinib sono ammessi; se precedentemente trattato con ibrutinib, il soggetto deve aver raggiunto una risposta di malattia almeno stabile (SD) e non può essere progredito durante il trattamento con ibrutinib; se il soggetto ha interrotto l'assunzione di ibrutinib per motivi diversi dalla progressione, non può essere progredito per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di ibrutinib
• Presenza di malattia misurabile come definita da: presenza di immunoglobulina M (IgM) paraproteina, linfoadenopatia misurabile su studi di imaging e/o esame fisico e/o infiltrazione del midollo osseo > 10%
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0, 1 o 2
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3 (ottenuta =< 14 giorni prima della registrazione)
• Conta piastrinica >= 75.000/mm^3 (ottenuta =< 14 giorni prima della registrazione) (NOTA: non sono consentite trasfusioni di piastrine per aiutare i pazienti a soddisfare i criteri di idoneità)
• Emoglobina >= 9,0 g/dL (ottenuta =< 14 giorni prima della registrazione)
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) a meno che non sia dovuta alla sindrome di Gilbert, nel qual caso la bilirubina diretta deve essere = < 1,5 x ULN (ottenuta = < 14 giorni prima della registrazione)
• Aspartato transaminasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) = < 3 x ULN (ottenuto = < 14 giorni prima della registrazione)
• La clearance della creatinina calcolata deve essere >= 30 ml/min utilizzando la formula Cockcroft Gault (ottenuta =< 14 giorni prima della registrazione)
• Test di gravidanza negativo eseguito allo screening e =< 3 giorni (72 ore) prima della registrazione, per le donne in età fertile
• Fornire il consenso informato scritto
• Disponibilità a fornire campioni di sangue e campioni di midollo osseo obbligatori per la ricerca correlata
• Disponibilità a tornare all'istituto di iscrizione per il follow-up

Criteri di esclusione:

• Mancato recupero completo (cioè =< tossicità di grado 1) dagli effetti reversibili del precedente trattamento per la WM
• Procedura chirurgica maggiore (compresa la biopsia aperta, escluso il posizionamento della linea centrale per via endovenosa (IV) e port-a-cath) entro =< 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il corso del trattamento in studio
• Radioterapia =< 14 giorni prima della registrazione; se il campo interessato è piccolo, 7 giorni saranno considerati un intervallo sufficiente tra il trattamento e la somministrazione dell'ixazomib
• Trattamento sistemico, =< 14 giorni prima della registrazione, con forti induttori del CYP3A (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital) o erba di San Giovanni
• Terapia antitumorale sistemica o partecipazione ad altri studi clinici, compresi quelli con altri agenti sperimentali non inclusi in questo studio, =< 28 giorni dalla registrazione e per tutta la durata del trattamento attivo in questo studio
• Pazienti che sono stati precedentemente trattati con ixazomib o che hanno partecipato a uno studio con ixazomib trattati o meno con ixazomib; è consentito un precedente trattamento con bortezomib come da: i pazienti con precedente esposizione a bortezomib saranno consentiti se non hanno una malattia refrattaria a bortezomib)
• Coinvolgimento del sistema nervoso centrale (sindrome di Bing-Neel)
• Infezione che richiede terapia antibiotica sistemica o altra infezione grave = <7 giorni prima della registrazione
• Evidenza di attuali condizioni cardiovascolari non controllate, tra cui ipertensione non controllata, grave aritmia cardiaca che richieda farmaci (diversi dalla fibrillazione atriale adeguatamente controllata in frequenza), insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina instabile, ictus/attacco ischemico transitorio (TIA) negli ultimi 6 mesi o miocardio infarto negli ultimi 6 mesi
• Allergia nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, ai loro analoghi o eccipienti nelle varie formulazioni di qualsiasi agente
• Malattia gastrointestinale (GI) nota o procedura gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza di ixazomib o ibrutinib, inclusa difficoltà a deglutire
• Storia di qualsiasi altro tumore maligno precedente; (NOTA: Fanno eccezione i tumori cutanei non melanoma adeguatamente trattati, qualsiasi tumore in situ, tumore in stadio I o II adeguatamente trattato da cui il paziente è attualmente in completa remissione o qualsiasi altro tumore da cui il paziente è stato libero da malattia per almeno due anni prima dell'iscrizione allo studio)
• Il paziente ha >= neuropatia periferica di grado 2 o neuropatia periferica di grado 1 con dolore all'esame clinico durante il periodo di screening

• Uno dei seguenti perché questo studio coinvolge un agente sperimentale i cui effetti genotossici, mutageni e teratogeni sullo sviluppo del feto e del neonato sono sconosciuti

  • Donne incinte
  • Donne che allattano
  • Uomini o donne in età fertile (WCBP) che non sono disposti a utilizzare una contraccezione efficace; contraccezione efficace sarebbe definita come l'utilizzo di 2 metodi contraccettivi simultanei dal momento della firma del consenso fino a 90 giorni dopo l'ultima dose dei farmaci in studio a meno che non accettino di partecipare a una vera astinenza quando questo è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del argomento; (WCBP: una donna che è sessualmente matura e che: [1] non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; o [2] non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi [cioè, ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento della precedenti 24 mesi consecutivi])
• Evidenza di qualsiasi altra grave condizione medica (come malattie psichiatriche, malattie infettive, risultati fisici o di laboratorio) che possa interferire con il trattamento pianificato, influire sulla compliance o esporre il paziente ad alto rischio di complicanze correlate al trattamento o potenzialmente interferire con il completamento di il trattamento come da protocollo
• Infezione da virus dell'epatite B o C attiva in corso o positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto
• Malattia epatica con disfunzione epatica di classe Child-Pugh B o C
• Trattamento in corso con una combinazione di ibrutinib e potenti inibitori del CYP3A