Studio delle compresse BEBT-607 nel trattamento di tumori solidi avanzati o metastatici con mutazione KRAS G12C

Criterio di inclusione:

1. Età: ≥18 anni, sesso illimitato.

2. Pazienti con tumori solidi localmente avanzati o metastatici confermati istologicamente che hanno fallito la terapia standard, sono intolleranti alla terapia standard o non ricevono alcuna terapia standard.

   R. Per i pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), il precedente trattamento di prima linea (inclusa la chemioterapia, l'immunoterapia o la terapia mirata) non ha avuto successo.

   B. Per i pazienti con cancro del colon-retto, almeno precedentemente sperimentato un regime di trattamento sistemico (i pazienti con cancro del colon-retto e elevata instabilità dei microsatelliti devono aver ricevuto almeno morte programmata 1 (PD-1) o morte cellulare programmata-Ligand 1 (PD-L1) terapia se clinicamente applicabile).

   C. I pazienti con tumori solidi diversi dal NSCLC o dal cancro del colon-retto dovrebbero aver ricevuto almeno una terapia sistemica e il fallimento del trattamento.

3. I pazienti con stadio I b devono avere almeno una lesione misurabile come definito dai criteri di valutazione della risposta in tumori solidi versione 1.1 (RECIST1.1). Le lesioni tumorali che hanno precedentemente ricevuto radioterapia o altro trattamento locale sono considerate lesioni misurabili solo se la progressione della malattia nel sito di trattamento è chiaramente documentata dopo il completamento del trattamento.
4. Il punteggio ECOG è 0-1 e non si è verificato alcun calo dell'agilità fisica nelle due settimane precedenti la prima somministrazione del farmaco.
5. La sopravvivenza prevista è di almeno 12 settimane.
6. Per i pazienti con mutazione KRAS G12C, i risultati della mutazione genomica KRAS GI2C precedentemente confermati in campioni di tessuto tumorale e campioni ematologici erano accettabili.

7. Buona funzionalità degli organi e del midollo osseo, a condizione che non sia stata ricevuta alcuna trasfusione di sangue nei 14 giorni precedenti il ​​periodo di screening e che questi risultati debbano essere completati entro 7 giorni prima dell'inizio della terapia in studio:

   1. La funzionalità del midollo osseo deve essere soddisfatta: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×10^9/L; Conta piastrinica (PLT)≥100×10^9/L: emoglobina (Hb)≥9g/dL.
   2. Funzionalità renale: creatinina sierica (Cr) ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma o clearance della creatinina ≥ 50 ml/min calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault.
   3. Funzionalità epatica: bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 × ULN (TBIL ≤ 2,0 × ULN per soggetti con sindrome di Gilbert documentata o TBIL ≤ 3,0 × ULN per soggetti con livelli di bilirubina indiretta che indicano la fonte dell'aumento extraepatico); Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST)≤2,5×ULN(ALT e AST≤5×ULN se si verificano metastasi epatiche).
   4. Funzione di coagulazione: tempo di protrombina (PT) o tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤ 1,5× limite superiore della norma (ULN) o rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 o entro l'intervallo target (se viene eseguita una terapia anticoagulante profilattica).
   5. Funzione tiroidea: i test di funzionalità tiroidea sono normali o anormalmente asintomatici e non richiedono trattamento.
8. Il periodo di eluizione dei farmaci macromolecolari e dei farmaci chemioterapici per via endovenosa è ≥4 settimane, mentre il periodo di eluizione del fluorouracile orale e dei farmaci mirati a piccole molecole è ≥2 settimane.
9. Per gli uomini e le donne fertili, è necessario essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo appropriato 30 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio e 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
10. Non aver partecipato alla sperimentazione clinica come soggetto entro 1 mese prima di partecipare a questa sperimentazione.
11. Remissione alla gravità basale o ai criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI CTCAE) versione 5.0 ≤ livello 1 di tutte le reazioni tossiche acute derivanti da precedenti trattamenti antitumorali o procedure chirurgiche (ad eccezione dell'alopecia o di altre tossicità ritenute dallo sperimentatore non di alcun valore) rischio per la sicurezza del paziente).
12. Disponibilità a firmare il consenso informato dopo un'esauriente comprensione.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti avanzati con rischio a breve termine di complicanze potenzialmente letali (pazienti con crisi viscerale).
2. Metastasi sintomatiche o instabili del sistema nervoso centrale (SNC), caratterizzate da edema cerebrale clinicamente sintomatico, compressione del midollo spinale, meningite cancerosa, malattia meningea della pia e/o crescita progressiva. Stabile è definito come: 1) stato libero da crisi continuato per >12 settimane con o senza farmaci antiepilettici; 2) i glucocorticoidi non sono richiesti; 3) Esami di imaging multipli consecutivi (intervallo di scansione di almeno 8 settimane) hanno mostrato uno stato stabile.
3. Compromissione nota della funzione gastrointestinale (GI) o malattie del tratto gastrointestinale che possono influenzare significativamente l'assorbimento o il metabolismo dei farmaci orali.
4. Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore (o pianificato un intervento chirurgico maggiore durante il periodo di studio), chemioterapia, radioterapia, qualsiasi farmaco sperimentale o altra terapia antitumorale nelle 4 settimane precedenti l'ingresso nello studio.
5. Sintomi allergici noti o sospetti a qualsiasi componente delle compresse BEBT-607.
6. Il paziente ha ricevuto i seguenti trattamenti nei 7 giorni precedenti l'inizio dello studio e prevede di utilizzare i seguenti farmaci durante il regime: farmaci noti per essere potenti inibitori/induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), citocromo P450 2C8 (CYP2C8) e citocromo P4502D6(CYP2D6); Farmaci noti per allungare significativamente l'intervallo QT.
7. A riposo, intervallo QT (QTc)>470 msec (femmina) o >450 msec (maschio) della correzione media di Fridericia da 3 test dell'elettrocardiogramma (ECG) (ritestare ed eseguire 3 correzioni medie solo se il primo ECG indica QTc>470 msec (femmina) o >450msec(maschio)); Una storia di sindrome del QT lungo o una comprovata sintesi del QT lungo Anamnesi familiare: storia clinicamente significativa di aritmie ventricolari o uso attuale di farmaci antiaritmici o impianto di un dispositivo di defibrillazione per il trattamento delle aritmie ventricolari.
8. Disturbi elettrolitici incontrollati possono influenzare l’effetto dei farmaci che prolungano l’intervallo QTc (ad es. ipocalcemia <1,0mmol/L, ipokaliemia <limite inferiore della norma).
9. Precedente associazione di angina pectoris grave/instabile, aritmia persistente della versione NCI CTCAE 5.0≥ livello 2, fibrillazione atriale di qualsiasi livello, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, accidente cerebrovascolare (compresi attacco ischemico transitorio o embolia polmonare sintomatica), infarto miocardico o innesto di bypass arterioso periferico entro 6 mesi.
10. Pazienti con ictus o altra malattia cerebrovascolare grave nei 12 mesi precedenti l'arruolamento.
11. Infezioni gravi attive non controllate e infezioni attive clinicamente significative tra cui l’epatite B (HBV), l’epatite C (HCV), le malattie note correlate al virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS). L'epatite B attiva è definita come positiva per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e/o per l'antigene dell'epatite Be (HBeAg) con HBV-DNA≥2000IU/ml (equivalenti a 10^4 copie/ml); L'epatite C attiva è definita come HCV RNA al di sopra del limite superiore di rilevamento.
12. Esiste un terzo versamento spaziale che non può essere controllato mediante drenaggio o altri metodi (come liquido pleurico eccessivo e ascite).
13. A giudizio dello sperimentatore, vi sono malattie concomitanti che mettono seriamente a repentaglio la sicurezza del paziente o che sono interessati i pazienti che hanno completato lo studio (come ipertensione non controllata, diabete non controllato, grave malattia autoimmune, polmonite interstiziale non controllata e malattie della tiroide).
14. Altre condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche gravi o anomalie nei test di laboratorio che possono aumentare il rischio di partecipazione allo studio o aumentare i rischi associati alla somministrazione dei farmaci in studio, o interferire con i risultati dello studio, e altre condizioni in cui lo sperimentatore ritiene il paziente non idoneo alla partecipazione allo studio.
15. Donne in gravidanza o in allattamento. Definite come donne in uno stato dal concepimento all'interruzione della gravidanza, identificate mediante test di laboratorio sulla gonadotropina corionica umana (hCG) entro 7 giorni prima dell'inizio dello studio.
16. Idea o comportamento suicidario recente o attivo.
17. Per i pazienti con altri tumori maligni o con una storia di altri tumori maligni, ad eccezione del carcinoma basocellulare o squamoso della pelle, del carcinoma papillare della tiroide, del carcinoma in situ della cervice e del carcinoma duttale in situ della mammella, che è stato efficacemente controllato in passato, non è invasivo e non presenta recidive o metastasi da 5 anni.
18. Difficoltà di deglutizione, sindrome da malassorbimento o altre malattie che non sono in grado di assorbire i farmaci attraverso l'intestino o condizioni che influenzano l'assorbimento di BEBT-607.
19. Tubercolosi attiva nota.
20. Pazienti con sindrome di Gilbert o altre malattie che possono comportare una maggiore suscettibilità a test di funzionalità epatica anomali durante il periodo di studio.
21. Altre situazioni giudicate dall'investigatore non idonee all'inclusione.