Studie van BEBT-607-tabletten bij de behandeling van gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren met KRAS G12C-mutatie

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd: ≥18 jaar, geslacht onbeperkt.

2. Patiënten met histologisch bevestigde lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren bij wie de standaardtherapie heeft gefaald, die de standaardtherapie niet verdragen, of die geen standaardtherapie krijgen.

   A. Bij patiënten met niet-kleincellige longkanker (NSCLC) is eerdere eerstelijnsbehandeling mislukt (waaronder chemotherapie, immunotherapie of gerichte therapie).

   B. Voor patiënten met colorectale kanker die ten minste eerder een systemisch behandelingsregime hebben ondergaan (patiënten met colorectale kanker en hoge microsatellietinstabiliteit moeten ten minste geprogrammeerde dood 1 (PD-1) of geprogrammeerde celdood-Ligand 1 (PD-L1) hebben ontvangen) therapie indien klinisch toepasbaar).

   C. Patiënten met andere solide tumoren dan NSCLC of colorectale kanker moeten ten minste systemische therapie hebben gekregen en de behandeling had gefaald.

3. Patiënten met stadium Ib moeten ten minste één meetbare laesie hebben, zoals gedefinieerd door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST1.1). Tumorlaesies die eerder radiotherapie of een andere lokale behandeling hebben ondergaan, worden alleen als meetbare laesies beschouwd als de ziekteprogressie op de behandelplaats na voltooiing van de behandeling duidelijk is gedocumenteerd.
4. De ECOG-score is 0-1 en er is geen afname van de fysieke lenigheid in de twee weken vóór de eerste medicatie.
5. De verwachte overleving bedraagt ​​minimaal 12 weken.
6. Voor patiënten met KRAS G12C-mutatie waren eerder bevestigde genomische KRAS GI2C-mutatieresultaten in tumorweefselmonsters en hematologische monsters acceptabel.

7. Goede orgaan- en beenmergfunctie, op voorwaarde dat er binnen 14 dagen voorafgaand aan de screeningsperiode geen bloedtransfusie is ontvangen, en deze resultaten moeten binnen 7 dagen vóór aanvang van de onderzoekstherapie zijn voltooid:

   1. Er moet aan de beenmergfunctie worden voldaan: Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5×10^9/l; Aantal bloedplaatjes (PLT)≥100×10^9/l: hemoglobine (Hb)≥9g/dl.
   2. Nierfunctie: serumcreatinine (Cr) ≤1,5 ​​keer de bovengrens van normaal of creatinineklaring ≥50 ml/min zoals berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-formule.
   3. Leverfunctie: Totaal bilirubine (TBIL) ≤1,5×ULN(TBIL≤2,0×ULN voor proefpersonen met gedocumenteerd Gilbert-syndroom of TBIL≤3,0×ULN voor proefpersonen met indirecte bilirubinespiegels die de bron van extrahepatische verhoging aangeven); Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤2,5×ULN(ALT) en AST≤5×ULN als er levermetastasen optreden).
   4. Stollingsfunctie: protrombinetijd (PT) of gedeeltelijke tromboplastinetijd (PTT) ≤1,5× bovengrens van normaal (ULN), of internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 of binnen het doelbereik (als profylactische antistollingstherapie wordt uitgevoerd).
   5. Schildklierfunctie: Schildklierfunctietests zijn normaal of abnormaal asymptomatisch en vereisen geen behandeling.
8. De elutieperiode van macromoleculaire geneesmiddelen en geneesmiddelen voor intraveneuze chemotherapie is ≥4 weken, en de elutieperiode van orale fluorouracil en op kleine moleculen gerichte geneesmiddelen is ≥2 weken.
9. Voor vruchtbare mannen en vrouwen is het noodzakelijk dat ze bereid zijn een geschikte anticonceptiemethode te gebruiken 30 dagen vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en 6 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
10. Heeft niet als proefpersoon deelgenomen aan een klinische proef binnen 1 maand vóór deelname aan deze proef.
11. Remissie naar baseline-ernst of National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versie 5.0≤ niveau 1 van alle acute toxische reacties van eerdere behandelingen tegen kanker of chirurgische ingrepen (behalve alopecia of andere toxiciteiten die door de onderzoeker als niet van belang worden beschouwd). veiligheidsrisico voor de patiënt).
12. Bereid om geïnformeerde toestemming te ondertekenen na uitgebreid begrip.

Uitsluitingscriteria:

1. Gevorderde patiënten met een kortetermijnrisico op levensbedreigende complicaties (patiënten met een viscerale crisis).
2. Symptomatische of onstabiele metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS), gekenmerkt door klinisch symptomatisch hersenoedeem, compressie van het ruggenmerg, kankerachtige meningitis, pia meningeale ziekte en/of progressieve groei. Stabiel wordt gedefinieerd als: 1) de aanvalsvrije status duurt langer dan 12 weken, met of zonder anti-epileptica; 2) glucocorticoïden zijn niet nodig; 3) Continu meerdere opeenvolgende beeldvormende onderzoeken (scaninterval van minimaal 8 weken) lieten een stabiele toestand zien.
3. Bekende verslechtering van de gastro-intestinale (GI) functie of Gl-ziekten die de absorptie of het metabolisme van orale geneesmiddelen aanzienlijk kunnen beïnvloeden.
4. Patiënten die binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek een grote operatie hebben ondergaan (of een grote operatie hebben gepland tijdens de onderzoeksperiode), chemotherapie, bestralingstherapie, een onderzoeksgeneesmiddel of een andere behandeling tegen kanker.
5. Bekende of vermoede allergische symptomen voor een van de bestanddelen van BEBT-607-tabletten.
6. De patiënt ontving de volgende behandelingen in de 7 dagen voorafgaand aan het begin van de studie en is van plan de volgende geneesmiddelen gedurende het hele behandelregime te gebruiken: geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze krachtige remmers/inductoren zijn van cytochroom P450 3A4 (CYP3A4), cytochroom P450 2C8 (CYP2C8) en cytochroom P450 2D6(CYP2D6); Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval aanzienlijk verlengen.
7. In rust is het QT-interval (QTc)>470 msec (vrouwelijk) of >450 msec (mannelijk) van de gemiddelde correctie van Fridericia uit 3 elektrocardiogram (ECG)-tests (test alleen opnieuw en voer 3 gemiddelde correcties uit als het eerste ECG QTc>470 msec (vrouwelijk) aangeeft of >450 msec (mannelijk)); Een voorgeschiedenis van lang QT-syndroom of een bewezen lange QT-synthese Familiegeschiedenis: Klinisch significante voorgeschiedenis van ventriculaire aritmieën, of huidig ​​gebruik van anti-aritmica of implantatie van een defibrillatieapparaat voor de behandeling van ventriculaire aritmieën.
8. Ongecontroleerde verstoringen van de elektrolytenbalans kunnen het effect van QTc-protractieve geneesmiddelen beïnvloeden (bijv. hypocalciëmie <1,0 mmol/l, hypokaliëmie <ondergrens van normaal).
9. Eerdere combinatie van ernstige/instabiele angina pectoris, aanhoudende aritmie van NCI CTCAE versie 5.0≥niveau 2, atriale fibrillatie van welk niveau dan ook, symptomatisch congestief hartfalen, cerebrovasculair accident (waaronder TIA of symptomatische longembolie), myocardinfarct of coronair/ perifere arterie-bypasstransplantatie binnen 6 maanden.
10. Patiënten met een beroerte of een andere ernstige cerebrovasculaire aandoening in de 12 maanden voorafgaand aan de inschrijving.
11. Ongecontroleerde actieve ernstige infecties en klinisch significante actieve infecties, waaronder hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV), bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) gerelateerde ziekten. Actieve hepatitis B wordt gedefinieerd als positief voor Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) en/of Hepatitis Be-antigeen (HBeAg) met HBV-DNA ≥2000IU/ml (equivalent aan 10^4 kopieën/ml); Actieve hepatitis C wordt gedefinieerd als HCV-RNA boven de bovenste detectielimiet.
12. Er is een derde ruimte-effusie die niet onder controle kan worden gehouden door drainage of andere methoden (zoals overmatig pleuraal vocht en ascites).
13. Naar het oordeel van de onderzoeker zijn er begeleidende ziekten die de veiligheid van de patiënt ernstig in gevaar brengen of die getroffen zijn bij patiënten die het onderzoek voltooien (zoals ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde diabetes, ernstige auto-immuunziekten, ongecontroleerde interstitiële pneumonie en schildklieraandoeningen).
14. Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoeningen of afwijkingen in laboratoriumtests die het risico op deelname aan het onderzoek kunnen vergroten of de risico’s die gepaard gaan met de toediening van onderzoeksgeneesmiddelen kunnen verhogen, of de onderzoeksresultaten kunnen verstoren, en andere omstandigheden waarbij de onderzoeker acht de patiënt niet geschikt voor deelname aan het onderzoek.
15. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven. Gedefinieerd als vrouwen in een toestand vanaf de conceptie tot aan de beëindiging van de zwangerschap, geïdentificeerd door middel van een laboratoriumtest op humaan choriongonadotrofine (hCG) binnen 7 dagen vóór aanvang van het onderzoek.
16. Recente of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag.
17. Voor patiënten met andere maligniteiten of een voorgeschiedenis van andere maligniteiten, met uitzondering van basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, papillair carcinoom van de schildklier, carcinoma in situ van de baarmoederhals en ductaal carcinoma in situ van de borst, dat effectief is behandeld in het verleden gecontroleerd, is niet-invasief en is al vijf jaar niet meer teruggekomen of uitgezaaid.
18. Moeite met slikken, of lijden aan malabsorptiesyndroom, of andere ziekten waardoor medicijnen niet via de darm kunnen worden opgenomen of aandoeningen die de absorptie van BEBT-607 beïnvloeden.
19. Bekende actieve tuberculose.
20. Patiënten met het Gilbert-syndroom of andere ziekten die kunnen resulteren in een verhoogde gevoeligheid voor abnormale leverfunctietests tijdens de onderzoeksperiode.
21. Andere situaties die volgens de onderzoeker niet in aanmerking komen voor opname.