Estudo de comprimidos BEBT-607 no tratamento de tumores sólidos avançados ou metastáticos com mutação KRAS G12C

Critério de inclusão:

1. Idade: ≥18 anos, sexo ilimitado.

2. Pacientes com tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos confirmados histologicamente que falharam na terapia padrão, são intolerantes à terapia padrão ou não recebem terapia padrão.

   A. Para pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), o tratamento anterior de primeira linha falhou (incluindo quimioterapia ou imunoterapia ou terapia direcionada).

   B. Para pacientes com câncer colorretal, pelo menos com experiência prévia em um regime de tratamento sistêmico (pacientes com câncer colorretal e alta instabilidade de microssatélites devem ter recebido pelo menos morte programada 1 (PD-1) ou morte celular programada - Ligante 1 (PD-L1) terapia, se clinicamente aplicável).

   C. Pacientes com tumores sólidos que não CPNPC ou câncer colorretal deveriam ter recebido pelo menos terapia sistêmica e falência do tratamento.

3. Pacientes com estágio I b são obrigados a ter pelo menos uma lesão mensurável, conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos Versão 1.1 (RECIST1.1). Lesões tumorais que tenham recebido anteriormente radioterapia ou outro tratamento local são consideradas lesões mensuráveis ​​apenas se a progressão da doença no local de tratamento for claramente documentada após a conclusão do tratamento.
4. A pontuação ECOG é de 0 a 1 e não há declínio da agilidade física nas duas semanas anteriores à primeira medicação.
5. A sobrevivência esperada é de pelo menos 12 semanas.
6. Para pacientes com mutação KRAS G12C, os resultados da mutação genômica KRAS GI2C previamente confirmados em amostras de tecido tumoral e amostras hematológicas foram aceitáveis.

7. Boa função dos órgãos e da medula óssea, desde que nenhuma transfusão de sangue tenha sido recebida dentro de 14 dias antes do período de triagem, e esses resultados devem ser concluídos dentro de 7 dias antes do início da terapia do estudo:

   1. A função da medula óssea deve ser satisfeita: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC)≥1,5×10^9/L; Contagem de plaquetas (PLT)≥100×10^9/L: hemoglobina (Hb)≥9g/dL.
   2. Função renal: creatinina sérica (Cr)≤1,5 vezes o limite superior do normal ou depuração de creatinina ≥50ml/min conforme calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault.
   3. Função hepática: Bilirrubina total (TBIL)≤1,5×ULN (TBIL≤2,0×ULN para indivíduos com síndrome de Gilbert documentada ou TBIL≤3,0×ULN para indivíduos com níveis indiretos de bilirrubina indicando a origem da elevação extra-hepática); Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST)≤2,5×ULN(ALT e AST≤5×ULN se ocorrer metástase hepática).
   4. Função de coagulação: tempo de protrombina (PT) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT)≤1,5× limite superior do normal (LSN) ou razão normalizada internacional (INR) ≤1,5 ​​ou dentro da faixa alvo (se terapia anticoagulante profilática for realizada).
   5. Função tireoidiana: Os testes de função tireoidiana são normais ou anormalmente assintomáticos e não requerem tratamento.
8. O período de eluição de medicamentos macromoleculares e quimioterápicos intravenosos é ≥4 semanas, e o período de eluição de fluorouracil oral e medicamentos direcionados a moléculas pequenas é ≥2 semanas.
9. Para homens e mulheres férteis, é necessário estar disposto a usar um método contraceptivo apropriado 30 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo e 6 meses após a última administração do medicamento do estudo.
10. Não participou de ensaio clínico como sujeito dentro de 1 mês antes de participar deste ensaio.
11. Remissão para a gravidade basal ou critérios de terminologia comum para eventos adversos do instituto nacional de câncer (NCI CTCAE) versão 5.0≤ nível 1 de todas as reações tóxicas agudas de tratamentos anticâncer ou procedimentos cirúrgicos anteriores (exceto para alopecia ou outras toxicidades consideradas pelo investigador como não risco de segurança para o paciente).
12. Disposto a assinar o consentimento informado após compreensão abrangente.

Critério de exclusão:

1. Pacientes avançados com risco de complicações potencialmente fatais em curto prazo (pacientes com crise visceral).
2. Metástase sintomática ou instável do sistema nervoso central (SNC), caracterizada por edema cerebral clinicamente sintomático, compressão da medula espinhal, meningite cancerosa, doença meníngea da pia e/ou crescimento progressivo. Estável é definido como: 1) estado livre de crises continuado por >12 semanas com ou sem medicamentos antiepilépticos; 2) não são necessários glicocorticóides; 3) Vários exames de imagem consecutivos e contínuos (intervalo de varredura de pelo menos 8 semanas) mostraram um estado estável.
3. Comprometimento conhecido da função gastrointestinal (GI) ou doenças gastrointestinais que podem afetar significativamente a absorção ou metabolismo de medicamentos orais.
4. Pacientes que passaram por uma cirurgia de grande porte (ou cirurgia de grande porte planejada durante o período do estudo), quimioterapia, radioterapia, qualquer medicamento experimental ou outra terapia anticâncer nas 4 semanas anteriores à entrada no estudo.
5. Sintomas alérgicos conhecidos ou suspeitos a qualquer componente dos comprimidos BEBT-607.
6. O paciente recebeu os seguintes tratamentos nos 7 dias anteriores ao início do estudo e planeja usar os seguintes medicamentos durante todo o regime: medicamentos conhecidos por serem inibidores/indutores potentes do citocromo P450 3A4 (CYP3A4), citocromo P450 2C8 (CYP2C8) e citocromo P450 2D6(CYP2D6); Medicamentos conhecidos por prolongar significativamente o intervalo QT.
7. Em repouso, intervalo QT (QTc)> 470 mseg (feminino) ou > 450 mseg (masculino) da correção média de Fridericia de 3 testes de eletrocardiograma (ECG) (apenas reteste e faça 3 correções médias se o primeiro ECG indicar QTc> 470 mseg (feminino) ou >450mseg(masculino)); História de síndrome do QT longo ou síntese comprovada de QT longo História familiar: história clinicamente significativa de arritmias ventriculares ou uso atual de medicamentos antiarrítmicos ou implantação de um dispositivo de desfibrilação para o tratamento de arritmias ventriculares.
8. Distúrbios eletrolíticos não controlados podem afetar o efeito dos medicamentos prolongadores do intervalo QTc (por exemplo,. hipocalcemia <1,0mmol/L, hipocalemia <limite inferior do normal).
9. Combinação prévia de angina de peito grave/instável, arritmia persistente do NCI CTCAE versão 5.0≥nível 2, fibrilação atrial de qualquer nível, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, acidente cerebrovascular (incluindo ataque isquêmico transitório ou embolia pulmonar sintomática), infarto do miocárdio ou doença coronariana/ enxerto de revascularização do miocárdio periférico dentro de 6 meses.
10. Pacientes com acidente vascular cerebral ou outra doença cerebrovascular grave nos 12 meses anteriores à inscrição.
11. Infecções graves ativas não controladas e infecções ativas clinicamente significativas, incluindo hepatite B (HBV), hepatite C (HCV), vírus da imunodeficiência humana conhecido (HIV) ou doenças relacionadas à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). Hepatite B ativa é definida como positiva para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) e/ou antígeno da hepatite Be (HBeAg) com HBV-DNA≥2000IU/ml (equivalente a 10^4 cópias/ml); A hepatite C ativa é definida como RNA do HCV acima do limite superior de detecção.
12. Há um derrame no terceiro espaço que não pode ser controlado por drenagem ou outros métodos (como excesso de líquido pleural e ascite).
13. Na opinião do investigador, existem doenças concomitantes que colocam seriamente em risco a segurança do paciente ou pacientes que completam o estudo afetados (como hipertensão não controlada, diabetes não controlada, doença autoimune grave, pneumonia intersticial não controlada e doença da tireoide).
14. Outras condições médicas ou psiquiátricas agudas ou crônicas graves ou anormalidades em testes laboratoriais que possam aumentar o risco de participação no estudo ou aumentar os riscos associados à administração dos medicamentos do estudo, ou interferir nos resultados do estudo, e outras condições nas quais o investigador considera o paciente inadequado para participação no estudo.
15. Mulheres grávidas ou lactantes. Definido como mulheres em estado desde a concepção até o término da gravidez, identificadas por teste laboratorial de gonadotrofina coriônica humana (hCG) dentro de 7 dias antes do início do estudo.
16. Ideação ou comportamento suicida recente ou ativo.
17. Para pacientes com outras doenças malignas ou com histórico de outras doenças malignas, exceto carcinoma basocelular ou espinocelular da pele, carcinoma papilar da glândula tireoide, carcinoma in situ do colo do útero e carcinoma ductal in situ da mama, que tem sido eficazmente controlado no passado, não é invasivo e não apresentou recorrência ou metástase por 5 anos.
18. Dificuldade em engolir, ou sofrer de síndrome de má absorção, ou outras doenças que não conseguem absorver medicamentos através do intestino ou condições que afetam a absorção de BEBT-607.
19. Tuberculose ativa conhecida.
20. Pacientes com síndrome de Gilbert ou outras doenças que podem resultar em aumento da suscetibilidade a testes de função hepática anormais durante o período do estudo.
21. Outras situações julgadas pelo investigador como inelegíveis para inclusão.