Estudio de tabletas BEBT-607 en el tratamiento de tumores sólidos avanzados o metastásicos con mutación KRAS G12C

Criterios de inclusión:

1. Edad: ≥18 años, género ilimitado.

2. Pacientes con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos confirmados histológicamente que no han respondido a la terapia estándar, son intolerantes a la terapia estándar o no tienen ninguna terapia estándar.

   R. Para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), el tratamiento de primera línea anterior ha fracasado (incluida la quimioterapia, la inmunoterapia o la terapia dirigida).

   B. Para pacientes con cáncer colorrectal, al menos haber experimentado previamente un régimen de tratamiento sistémico (los pacientes con cáncer colorrectal y alta inestabilidad de microsatélites deben haber recibido al menos muerte programada 1 (PD-1) o muerte celular programada-Ligando 1 (PD-L1) terapia si es clínicamente aplicable).

   C. Los pacientes con tumores sólidos distintos del NSCLC o el cáncer colorrectal deberían haber recibido al menos terapia sistémica y haber fracasado el tratamiento.

3. Los pacientes con estadio I b deben tener al menos una lesión mensurable según lo definido por los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos Versión 1.1 (RECIST1.1). Las lesiones tumorales que han recibido previamente radioterapia u otro tratamiento local se consideran lesiones medibles sólo si la progresión de la enfermedad en el sitio del tratamiento está claramente documentada una vez finalizado el tratamiento.
4. La puntuación ECOG es 0-1 y no hay disminución de la agilidad física en las dos semanas previas a la primera medicación.
5. La supervivencia esperada es de al menos 12 semanas.
6. Para los pacientes con mutación KRAS G12C, los resultados de la mutación genómica KRAS GI2C previamente confirmada en muestras de tejido tumoral y muestras hematológicas fueron aceptables.

7. Buen funcionamiento de los órganos y de la médula ósea, siempre que no se haya recibido transfusión de sangre dentro de los 14 días anteriores al período de selección, y estos resultados deben completarse dentro de los 7 días anteriores al inicio de la terapia del estudio:

   1. Se debe satisfacer la función de la médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×10^9/l; Recuento de plaquetas (PLT)≥100×10^9/L: hemoglobina (Hb)≥9g/dL.
   2. Función renal: creatinina sérica (Cr) ≤1,5 ​​veces el límite superior normal o aclaramiento de creatinina ≥50 ml/min calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault.
   3. Función hepática: Bilirrubina total (TBIL)≤1,5×LSN (TBIL≤2,0×LSN para sujetos con síndrome de Gilbert documentado o TBIL≤3,0×LSN para sujetos con niveles indirectos de bilirrubina que indican la fuente de elevación extrahepática); Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 × LSN (ALT y AST≤5×LSN si se produce metástasis hepática).
   4. Función de coagulación: tiempo de protrombina (PT) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤1,5 ​​× límite superior de la normalidad (LSN), o índice normalizado internacional (INR) ≤1,5 ​​o dentro del rango objetivo (si se realiza terapia anticoagulante profiláctica).
   5. Función tiroidea: las pruebas de función tiroidea son normales o anormalmente asintomáticas y no requieren tratamiento.
8. El período de elución de los fármacos macromoleculares y los fármacos de quimioterapia intravenosa es ≥4 semanas, y el período de elución del fluorouracilo oral y los fármacos dirigidos a moléculas pequeñas es ≥2 semanas.
9. Para hombres y mujeres fértiles, es necesario estar dispuesto a utilizar un método anticonceptivo adecuado 30 días antes de la primera administración del fármaco del estudio y 6 meses después de la última administración del fármaco del estudio.
10. No participó en un ensayo clínico como sujeto dentro del mes anterior a participar en este ensayo.
11. Remisión a la gravedad inicial o criterios de terminología común del Instituto Nacional del Cáncer para eventos adversos (NCI CTCAE) versión 5.0≤ nivel 1 de todas las reacciones tóxicas agudas de tratamientos anticancerígenos o procedimientos quirúrgicos previos (excepto alopecia u otras toxicidades que el investigador considere no importantes). riesgo para la seguridad del paciente).
12. Dispuesto a firmar el consentimiento informado después de una comprensión integral.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes avanzados con riesgo a corto plazo de complicaciones potencialmente mortales (pacientes con crisis visceral).
2. Metástasis sintomática o inestable del sistema nervioso central (SNC), caracterizada por edema cerebral clínicamente sintomático, compresión de la médula espinal, meningitis cancerosa, enfermedad de la piamadre y/o crecimiento progresivo. Estable se define como: 1) estado libre de convulsiones continuadas durante >12 semanas con o sin fármacos antiepilépticos; 2) no se requieren glucocorticoides; 3) Múltiples exámenes de imágenes consecutivos y continuos (intervalo de exploración de al menos 8 semanas) mostraron un estado estable.
3. Deterioro conocido de la función gastrointestinal (GI) o enfermedades gastrointestinales que pueden afectar significativamente la absorción o el metabolismo de los fármacos orales.
4. Pacientes que se sometieron a una cirugía mayor (o una cirugía mayor planificada durante el período del estudio), quimioterapia, radioterapia, cualquier fármaco en investigación u otra terapia contra el cáncer dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio.
5. Síntomas alérgicos conocidos o sospechados a cualquier componente de las tabletas BEBT-607.
6. El paciente recibió los siguientes tratamientos en los 7 días previos al inicio del estudio y planea usar los siguientes medicamentos durante todo el régimen: medicamentos conocidos por ser inhibidores/inductores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), citocromo P450 2C8 (CYP2C8) y citocromo P450 2D6(CYP2D6); Medicamentos conocidos por alargar significativamente el intervalo QT.
7. En reposo, intervalo QT (QTc)> 470 ms (mujer) o > 450 ms (hombre) de la corrección media de Fridericia de 3 pruebas de electrocardiograma (ECG) (solo vuelva a realizar la prueba y realice 3 correcciones medias si el primer ECG indica QTc> 470 ms (mujer) o >450 ms (masculino)); Antecedentes de síndrome de QT largo o síntesis comprobada de QT largo Antecedentes familiares: antecedentes clínicamente significativos de arritmias ventriculares, o uso actual de fármacos antiarrítmicos o implantación de un dispositivo de desfibrilación para el tratamiento de arritmias ventriculares.
8. Las alteraciones electrolíticas no controladas pueden afectar el efecto de los fármacos prolongadores del QTc (p. ej., hipocalcemia <1,0 mmol/l, hipopotasemia <límite inferior de lo normal).
9. Combinación previa de angina de pecho grave/inestable, arritmia persistente de NCI CTCAE versión 5.0≥ nivel 2, fibrilación auricular de cualquier nivel, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular (incluido ataque isquémico transitorio o embolia pulmonar sintomática), infarto de miocardio o enfermedad coronaria/ Injerto de derivación de arteria periférica en un plazo de 6 meses.
10. Pacientes con accidente cerebrovascular u otra enfermedad cerebrovascular grave en los 12 meses anteriores a la inscripción.
11. Infecciones graves activas no controladas e infecciones activas clínicamente significativas, incluidas enfermedades relacionadas con la hepatitis B (VHB), la hepatitis C (VHC), el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocido o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). La hepatitis B activa se define como positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y/o el antígeno de la hepatitis Be (HBeAg) con ADN-VHB ≥ 2000 UI/ml (equivalente a 10^4 copias/ml); La hepatitis C activa se define como ARN del VHC por encima del límite superior de detección.
12. Hay un derrame del tercer espacio que no puede controlarse mediante drenaje u otros métodos (como exceso de líquido pleural y ascitis).
13. A juicio del investigador, existen enfermedades acompañantes que ponen en grave peligro la seguridad del paciente o pacientes que completan el estudio afectados (como hipertensión no controlada, diabetes no controlada, enfermedad autoinmune grave, neumonía intersticial no controlada y enfermedad de la tiroides).
14. Otras condiciones médicas o psiquiátricas agudas o crónicas graves o anomalías en las pruebas de laboratorio que pueden aumentar el riesgo de participación en el estudio o aumentar los riesgos asociados con la administración de los medicamentos del estudio, o interferir con los resultados del estudio, y otras condiciones en las que el investigador considera que el paciente no es apto para participar en el estudio.
15. Mujeres embarazadas o en período de lactancia. Definidas como mujeres en estado desde la concepción hasta la interrupción del embarazo, identificadas mediante prueba de laboratorio de gonadotropina coriónica humana (hCG) dentro de los 7 días anteriores al inicio del estudio.
16. Ideación o conducta suicida reciente o activa.
17. Para pacientes con otras neoplasias malignas o antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel, carcinoma papilar de la glándula tiroides, carcinoma in situ del cuello uterino y carcinoma ductal in situ de mama, que ha sido eficazmente controlado en el pasado, no es invasivo y no ha recurrido ni metastatizado durante 5 años.
18. Dificultad para tragar, o padecer síndrome de malabsorción, u otras enfermedades que impidan la absorción de fármacos a través del intestino o afecciones que afecten la absorción de BEBT-607.
19. Tuberculosis activa conocida.
20. Pacientes con síndrome de Gilbert u otras enfermedades que puedan resultar en una mayor susceptibilidad a pruebas de función hepática anormales durante el período del estudio.
21. Otras situaciones que el investigador considere no elegibles para su inclusión.