Tutkimus BEBT-607-tableteista pitkälle edenneiden tai metastaattisten kiinteiden kasvainten hoidossa KRAS G12C -mutaation kanssa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä: ≥18 vuotta vanha, sukupuoli rajoittamaton.

2. Potilaat, joilla on histologisesti varmistetut paikallisesti edenneet tai metastaattiset kiinteät kasvaimet, jotka eivät ole saaneet standardihoitoa, eivät siedä tavanomaista hoitoa tai joilla ei ole standardihoitoa.

   A. Potilailla, joilla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), aiempi ensilinjan hoito on epäonnistunut (mukaan lukien kemoterapia tai immunoterapia tai kohdennettu hoito).

   B. Kolorektaalisyöpää sairastaville potilaille, jotka ovat aiemmin saaneet systeemistä hoito-ohjelmaa (kolorektaalisyöpää sairastavien potilaiden on täytynyt saada vähintään ohjelmoitu kuolema 1 (PD-1) tai ohjelmoitu solukuolema-ligandi 1 (PD-L1) hoitoa, jos se on kliinisesti soveltuvaa).

   C. Potilaiden, joilla on muita kiinteitä kasvaimia kuin NSCLC tai paksusuolensyöpä, on täytynyt saada vähintään systeeminen hoito ja hoidon epäonnistuminen.

3. Potilailla, joilla on vaihe I b, on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva leesio Solid Tumors -version 1.1:n (RECIST1.1) vasteen arviointikriteerien mukaisesti. Aiemmin sädehoitoa tai muuta paikallista hoitoa saaneet kasvainleesiot katsotaan mitattavissa oleviksi leesioksi vain, jos taudin eteneminen hoitokohdassa on selvästi dokumentoitu hoidon päätyttyä.
4. ECOG-pisteet ovat 0-1, eikä fyysinen ketteryys ole laskenut kahden viikon aikana ennen ensimmäistä lääkitystä.
5. Odotettu eloonjäämisaika on vähintään 12 viikkoa.
6. Potilaille, joilla on KRAS G12C -mutaatio, aiemmin vahvistetut genomisen KRAS GI2C -mutaatiotulokset kasvainkudosnäytteissä ja hematologisissa näytteissä olivat hyväksyttäviä.

7. Hyvä elinten ja luuytimen toiminta edellyttäen, että verensiirtoa ei ole saatu 14 päivää ennen seulontajaksoa ja nämä tulokset on saatava 7 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista:

   1. Luuytimen toiminnan tulee täyttyä: Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5 × 10^9/l; Verihiutalemäärä (PLT)≥100×10^9/l: hemoglobiini (Hb)≥9g/dl.
   2. Munuaisten toiminta: seerumin kreatiniini (Cr) ≤1,5 ​​kertaa normaalin yläraja tai kreatiniinipuhdistuma ≥50 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla laskettuna.
   3. Maksan toiminta: kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 1,5 × ULN (TBIL ≤ 2,0 × ULN henkilöillä, joilla on dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä tai TBIL ≤ 3,0 × ULN koehenkilöille, joiden epäsuorat bilirubiinitasot osoittavat maksan ulkopuolisen nousun lähteen); Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 × ULN (ALT) ja AST≤5 × ULN, jos maksametastaaseja esiintyy).
   4. Koagulaatiotoiminto: protrombiiniaika (PT) tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN) tai kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤1,5 ​​tai tavoitealueella (jos profylaktinen antikoagulanttihoito suoritetaan).
   5. Kilpirauhasen toiminta: Kilpirauhasen toimintakokeet ovat normaaleja tai epänormaalin oireettomia eivätkä vaadi hoitoa.
8. Makromolekulaaristen lääkkeiden ja suonensisäisten kemoterapialääkkeiden eluutiojakso on ≥4 viikkoa ja oraalisten fluorourasiilien ja pienimolekyylisten kohdelääkkeiden eluutiojakso on ≥2 viikkoa.
9. Hedelmällisten miesten ja naisten on oltava halukkaita käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää 30 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa ja 6 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annon jälkeen.
10. Ei osallistunut kliiniseen tutkimukseen tutkittavana kuukauden sisällä ennen tähän tutkimukseen osallistumista.
11. Remissio lähtötason vaikeusasteeseen tai kansallisen syöpäinstituutin yhteiset terminologiakriteerit haittatapahtumille (NCI CTCAE) versio 5.0≤ taso 1 kaikista akuuteista toksisista reaktioista aikaisemmista syöpähoidoista tai kirurgisista toimenpiteistä (lukuun ottamatta hiustenlähtöä tai muita toksisuuksia, joiden tutkija katsoo olevan merkityksettömiä turvallisuusriski potilaalle).
12. Valmis allekirjoittamaan tietoisen suostumuksen kattavan ymmärryksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Edistyneet potilaat, joilla on lyhytaikainen hengenvaarallisten komplikaatioiden riski (potilaat, joilla on sisäelinten kriisi).
2. Oireinen tai epästabiili keskushermoston (CNS) etäpesäke, jolle on tunnusomaista kliinisesti oireinen aivoturvotus, selkäytimen kompressio, syöpämäinen aivokalvontulehdus, pia meningeaalinen sairaus ja/tai etenevä kasvu. Stabiili määritellään seuraavasti: 1) kohtaukseton tila jatkui > 12 viikkoa epilepsialääkkeiden kanssa tai ilman niitä; 2) glukokortikoideja ei vaadita; 3) Jatkuvasti useat peräkkäiset kuvantamistutkimukset (skannausväli vähintään 8 viikkoa) osoittivat vakaan tilan.
3. Tunnettu maha-suolikanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai Gl-sairaudet, jotka voivat merkittävästi vaikuttaa suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymiseen tai aineenvaihduntaan.
4. Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus (tai suunniteltu suuri leikkaus tutkimusjakson aikana), kemoterapia, sädehoito, mikä tahansa tutkimuslääke tai muu syövän vastainen hoito 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen tuloa.
5. Tunnetut tai epäillyt allergiset oireet jollekin BEBT-607-tablettien komponentille.
6. Potilas sai seuraavat hoidot 7 päivän aikana ennen tutkimuksen alkua ja aikoo käyttää seuraavia lääkkeitä koko hoito-ohjelman ajan: lääkkeet, joiden tiedetään olevan tehokkaita sytokromi P450 3A4:n (CYP3A4), sytokromi P450 2C8:n (CYP2C8) ja sytokromin estäjiä/indusoijia. P450 2D6(CYP2D6); Lääkkeet, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa merkittävästi.
7. Lepotilassa QT-aika (QTc) > 470 ms (naaras) tai > 450 ms (mies) Friderician keskimääräisestä korjauksesta 3 EKG-testistä (vain testaa uudelleen ja tee 3 keskimääräistä korjausta, jos ensimmäinen EKG osoittaa QTc> 470 ms (nainen) tai >450 ms (mies)); Pitkä QT-oireyhtymä tai todistetusti pitkä QT-synteesi Sukuhistoria: Kliinisesti merkittävä kammiorytmihäiriö tai nykyinen rytmihäiriölääkkeiden käyttö tai defibrillointilaitteen istutus kammiorytmihäiriöiden hoitoon.
8. Hallitsemattomat elektrolyyttihäiriöt voivat vaikuttaa QTc:tä pidentävien lääkkeiden vaikutukseen (esim. hypokalsemia <1,0 mmol/l, hypokalemia < normaalin alaraja).
9. Aiempi yhdistelmä vaikeasta/epästabiilista angina pectorista, jatkuvasta rytmihäiriöstä NCI CTCAE versiossa 5.0 ≥ 2, eteisvärinää minkä tahansa tason, oireisen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, aivoverenkiertohäiriö (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus tai oireinen keuhkoembolia), sydäninfarkti/sepelvaltimoinfarkti ääreisvaltimoiden ohitusleikkaus 6 kuukauden kuluessa.
10. Potilaat, joilla on aivohalvaus tai muu vakava aivoverisuonisairaus 12 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista.
11. Hallitsemattomat aktiiviset vakavat infektiot ja kliinisesti merkittävät aktiiviset infektiot, mukaan lukien hepatiitti B (HBV), hepatiitti C (HCV), tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai hankinnaiseen immuunikatooireyhtymään (AIDS) liittyvät sairaudet. Aktiivinen hepatiitti B määritellään positiiviseksi hepatiitti B -pinta-antigeenille (HBsAg) ja/tai hepatiitti Be -antigeenille (HBeAg), jossa on HBV-DNA ≥ 2000 IU/ml (vastaa 10^4 kopiota/ml); Aktiivinen C-hepatiitti määritellään HCV-RNA:ksi, joka ylittää havaitsemisrajan.
12. On olemassa kolmas tilaeffuusio, jota ei voida hallita viemäröinnillä tai muilla menetelmillä (kuten liiallinen pleuraneste ja askites).
13. Tutkijan näkemyksen mukaan liitännäissairaudet ovat vakavasti uhattuina potilaan turvallisuudelle tai tutkimuksen päättäville potilaille (kuten hallitsematon verenpainetauti, hallitsematon diabetes, vaikea autoimmuunisairaus, hallitsematon interstitiaalinen keuhkokuume ja kilpirauhasen sairaus).
14. Muut vakavat akuutit tai krooniset lääketieteelliset tai psykiatriset tilat tai poikkeavuudet laboratoriotutkimuksissa, jotka voivat lisätä tutkimukseen osallistumisen riskiä tai lisätä tutkimuslääkkeiden antamiseen liittyviä riskejä tai häiritä tutkimustuloksia, ja muut tilat, joissa tutkija katsoo, että potilas ei sovellu osallistumaan tutkimukseen.
15. Raskaana oleville tai imettäville naisille. Määritelty naisiksi, jotka ovat tilassa hedelmöittymisestä raskauden keskeytykseen ja jotka on tunnistettu ihmisen koriongonadotropiinin (hCG) laboratoriokokeella 7 päivää ennen tutkimuksen alkamista.
16. Viimeaikainen tai aktiivinen itsemurha-ajatukset tai -käyttäytyminen.
17. Potilaille, joilla on muita pahanlaatuisia kasvaimia tai joilla on aiemmin ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia, paitsi ihon tyvisolu- tai okasolusyöpä, kilpirauhasen papillaarinen karsinooma, kohdunkaulan karsinooma in situ ja rintasyöpä in situ, joka on ollut tehokkaasti hoidettu Aiemmin hallittu, ei-invasiivinen eikä ole uusiutunut tai metastasoitunut 5 vuoteen.
18. Nielemisvaikeudet tai imeytymishäiriöoireyhtymä tai muut sairaudet, jotka eivät pysty imemään lääkkeitä suoliston kautta, tai tilat, jotka vaikuttavat BEBT-607:n imeytymiseen.
19. Tunnettu aktiivinen tuberkuloosi.
20. Potilaat, joilla on Gilbertin oireyhtymä tai muut sairaudet, jotka voivat lisätä alttiutta poikkeaville maksan toimintakokeissa tutkimusjakson aikana.
21. Muut tilanteet, jotka tutkija on arvioinut sopimattomiksi.