Cambiamenti nella connettività HD-EEG nei pazienti con emicrania sottoposti a trattamento con mAbs anti-CGRP

L’elettroencefalogramma (EEG) è ampiamente disponibile come potente mezzo per studiare in modo non invasivo le caratteristiche di connettività cerebrale nei pazienti con emicrania. L'EEG ad alta densità, per mezzo di un minimo di 64 fino a 256 elettrodi, consente di registrare l'attività elettrica del cervello con un'elevata risoluzione spaziale. Attraverso l'analisi delle oscillazioni cerebrali su diverse bande di frequenza (da alfa a delta), è in grado di valutare la sensorialità, l'elaborazione del dolore e l'integrazione delle informazioni, contribuendo a una migliore definizione delle caratteristiche di base e a rilevare potenziali marcatori o predittori per interventi terapeutici in un'era indirizzata alla medicina di precisione.

Precedenti studi neurofisiologici si sono concentrati sull'EEG e sulla valutazione della connettività funzionale o dell'analisi spettrale nei pazienti con emicrania. Studi convenzionali hanno rilevato una maggiore attività delle onde lente (prevalentemente theta) nella fase interictale (Bjork, 2009; Coppola 2019) e una maggiore eccitabilità nella corteccia visiva durante l'aura visiva (de Tommaso, 2017).

Nel 2016 uno studio sullo stato di riposo ha mostrato una predominanza delle bande a bassa frequenza nella fase ictale. Anche i pazienti nelle fasi interictale e ictale presentavano una coerenza diffusa e inferiore, suggerendo una bassa connettività funzionale (Cao, 2016). Inoltre, è stata riscontrata un'alterata connettività spaziale per le attività della banda alfa inferiore nelle fasi interictali durante la stimolazione sensoriale mediante HD-EEG, suggerendo un'aritmia talamocorticale (Chamanzar, 2021).

Al giorno d'oggi sono disponibili terapie preventive mirate per l'emicrania, vale a dire anticorpi monoclonali diretti contro la via del peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) (mAb). Hanno dimostrato elevata efficacia e tollerabilità sia nell’emicrania cronica che in quella episodica. Nonostante il loro sito d'azione periferico (all'esterno della barriera ematoencefalica), l'azione risultante può avvenire a livello centrale o determinare modificazioni cliniche che portano ad una modulazione funzionale di diverse aree cerebrali.

Lo scopo primario dello studio è valutare i cambiamenti nella connettività funzionale nei pazienti sottoposti a trattamento preventivo con mAbs mediante HD-EEG ed eventuali differenze di connettività tra Responder e Non Responder.

Progettazione dello studio:

I pazienti saranno sottoposti a visite pianificate al basale (T0) e trimestralmente (T3-T6) durante le quali verranno raccolti i dati clinici e verrà eseguito un HD-EEG. I controlli sani verranno sottoposti alla registrazione EEG una volta.

Registrazione HD-EEG:

Acquisiremo casualmente 4 registrazioni (6 minuti ciascuna) in condizioni di riposo, 2 ad occhi aperti e 2 ad occhi chiusi.

Analizzeremo la FC dello stato di riposo tra sei reti di stati di riposo (rete in modalità predefinita, rete di attenzione dorsale, rete di attenzione ventrale, rete linguistica, rete somatomotoria e rete visiva) nelle seguenti bande di frequenza: alfa 8-12 Hz, beta 13-30 Hz, gamma 31-80 Hz, theta 4-7 Hz. delta 1-3 Hz.

I parametri di acquisizione saranno: Passa alto: 0,5 Hz; Passa basso: 100 Hz; Tacca: 50 Hz. Per l'analisi dei dati HD-EEG, utilizzeremo una pipeline di analisi su misura che è stata precedentemente sviluppata e validata per ricostruire fonti neurali dalla materia grigia corticale/sottocorticale (Semprini, 2021). I segnali EEG verranno filtrati passa banda (1-80 Hz) e sottocampionati a 250 Hz. Gli artefatti biologici verranno rifiutati utilizzando l'analisi delle componenti indipendenti (ICA). I segnali EEG verranno referenziati con una versione personalizzata della tecnica di standardizzazione degli elettrodi di riferimento (REST) ​​(Mantini, 2007). Una matrice stimerà la relazione tra i potenziali misurati del cuoio capelluto e i dipoli corrispondenti alle sorgenti cerebrali. La ricostruzione delle sorgenti sarà eseguita con l'algoritmo esatto di tomografia elettromagnetica cerebrale a bassa risoluzione (eLORETA).

Piano statistico:

La dimensione del campione è stata calcolata con la piattaforma online freeware www.openepi.com. Poiché pochi studi si sono concentrati sulla valutazione della connettività funzionale nell'emicrania, senza studi che analizzassero i cambiamenti longitudinali durante un trattamento specifico, la nostra analisi della dimensione del campione si è basata sul lavoro di Bjork (Bjork et al., 2009). Abbiamo quindi considerato clinicamente significativa una differenza tra i gruppi nella fascia di potenza relativa theta pari a 0,04 (±0,04). Considerando un t-test a due code per il confronto con intervallo di confidenza 95%; potenza: 80%, la dimensione minima del campione suggerita era di 20 soggetti per il gruppo CM e 20 soggetti per il gruppo HFEM.

Verrà effettuata un'analisi preliminare di normalità per decidere se utilizzare metodi parametrici o non parametrici, attraverso il test di Shapiro Wilk.

Le variabili numeriche saranno descritte come media e deviazione standard (o mediana e quartili se appropriato), le variabili categoriali come numeri grezzi e percentuali.

Verranno condotte analisi di connettività funzionale per bande separate e registrazione ad occhi chiusi.