Esercizio fisico, sindrome dell'intestino irritabile e fibromialgia (AF-IBS-FM)

Reclutamento dei pazienti: il protocollo dello studio è stato concepito come confronto prospettico, monocentrico, controllato con agente attivo in gruppi paralleli di pazienti ambulatoriali adulti (18-65 anni) affetti da:

1. fibromialgia (FM), della Clinica “Reumatologia” dell'Istituto Nazionale di Gastroenterologia “S de Bellis” Castellana G;
2. sindrome dell'intestino irritabile (IBS), presso la Clinica “Celiachia e Disturbi Funzionali” dell'Istituto Nazionale di Gastroenterologia “S de Bellis” Castellana G;
3. entrambe le comorbilità (FM+IBS) dalle cliniche sopra citate. I pazienti verranno reclutati anche tra i pazienti fibromialgici iscritti presso l'”Associazione Sorriso” di Castellana G. (BA).

Le informazioni riguardanti lo stato di salute del partecipante verranno raccolte attraverso una visita completa, che comprende un'intervista riguardante lo stile di vita, l'anamnesi medica e un esame fisico. Inoltre, i parametri metabolici, inclusi glicemia, HbA1c, profilo lipidico e peso corporeo, devono rientrare nell’intervallo di valori normali. Prima di fornire il consenso scritto, tutti i partecipanti riceveranno dettagli verbali e scritti dello studio. Il reclutamento e la valutazione dei pazienti sarà strutturato nelle seguenti fasi:

V1. (Giorno -14): i pazienti verranno informati sullo studio e acconsentiranno ad esso. Verrà compilato un modulo anamnestico clinico per tenere conto dell'influenza dei farmaci attuali. Per i successivi 14 giorni, i partecipanti terranno un diario quotidiano dei sintomi, annotando le caratteristiche delle feci con la scala di Bristol e valutando le abitudini intestinali.

V2. (Giorno 0): i pazienti torneranno per il prelievo di sangue e la raccolta di campioni biologici essenziali (urina, feci) richiesti per le valutazioni di laboratorio come specificato dallo studio. Inoltre, compileranno questionari sui sintomi gastrointestinali (GI) e fibromialgia (FM). Durante questa visita verranno condotte valutazioni psicologiche, della qualità della vita (QoL), dell'attività fisica e misurazioni antropometriche e di bioimpedenza. Verranno eseguiti test sul campo per valutare la forma fisica. I pazienti riceveranno istruzioni, supportati da personale specializzato, per seguire uno specifico regime di attività fisica indoor. Ogni quattro settimane verranno condotti gli stessi test sul campo di V2 per monitorare l'efficacia del protocollo di lavoro.

V3. (Giorno 120): i pazienti completeranno nuovamente questionari sui sintomi gastrointestinali, sintomi FM, sintomi psicologici, QoL e livello di attività fisica. Verranno raccolti i parametri dell'attività fisica (PA) e verranno valutati eventuali eventi avversi durante l'intervento. Verranno infine prelevati campioni di sangue e biologici necessari per le valutazioni di laboratorio richieste dallo studio.

Valutazione dei sintomi della FM: la valutazione dei sintomi della FM prevede l'utilizzo di una serie di questionari convalidati, alcuni specifici per la FM e altri più generali (ad esempio, Fibromyalgia Impact Questionnaire, versione modificata (FIQ-R); esame Digital Tender Point).

Valutazione dei sintomi gastrointestinali: il modulo della storia clinica del paziente viene completato prima di valutare i sintomi gastrointestinali. Successivamente vengono somministrati due questionari: l'IBS-SSS, specifico per i sintomi dell'IBS.

Valutazione psicologica: il profilo psicologico viene valutato utilizzando questionari validati. Inizialmente, un modulo anamnestico identifica precedenti disturbi psicopatologici o storia familiare. Inoltre vengono individuati i fattori di stress di primo e secondo livello legati ai sintomi. Al basale e al giorno 120, i partecipanti completano questionari psicologici pre e post-somministrati che coprono vari aspetti, tra cui la Symptom Checklist (SCL)-90-R, la Perceived Stress Scale (PSS), il World Health Organization Quality of Life-Brief (WHOQOL- Brief), Delaying Gratification Inventory (DGI), Scala del locus di controllo di Rotter, Scala della felicità soggettiva (SHS), Questionario sullo stile di attaccamento (ASQ) e Scale del benessere psicologico (PWBS).

Valutazione antropometrica e bioimpedenziometrica: le caratteristiche fisiche dei soggetti (peso corporeo, altezza, circonferenze) vengono valutate tramite misurazione diretta. La misurazione della bioimpedenza prevede un esame non invasivo, rapido e di rapida esecuzione, ideale per misurare lo stato nutrizionale (massa magra, massa grassa, massa cellulare e muscolare), lo stato di idratazione (ritenzione idrica, gonfiore, iperidratazione, infiammazione), il metabolismo basale e "peso ideale".

Valutazione della permeabilità intestinale (IP): l'IP sarà valutato al basale (giorno 0) e al giorno 120. Ciò comporta la somministrazione di una miscela di 40 g di saccarosio, 10 g di lattulosio, 5 g di mannitolo e 1 g di sucralosio e la misurazione del loro assorbimento gastrointestinale (GI) attraverso l'escrezione urinaria di questi zuccheri. L'urina verrà raccolta nelle successive 5 ore in contenitori con aggiunta di clorexidina (500 µL) come conservante. I diversi zuccheri presenti nelle urine verranno determinati mediante cromatografia liquida ad alta pressione (HPLC) e successiva rilevazione amperometrica pulsata. I risultati saranno espressi come percentuale degli zuccheri escreti nelle urine rispetto alla quantità somministrata.

Saggio del peptide barriera: i test sulla zonulina, sulla proteina legante gli acidi grassi intestinali (I-FABP), sulla diammina ossidasi (DAO) e sul D-lattato saranno condotti al basale (giorno 0) e al giorno 120 utilizzando il test immunoassorbente legato all'enzima (ELISA) disponibile in commercio ) metodi.

Analisi del microbiota intestinale: la valutazione del microbiota intestinale prevede l'estrazione del DNA metagenomico batterico totale da campioni fecali. La caratterizzazione del microbioma verrà eseguita utilizzando un approccio metabarcoding del DNA e metatrascrittomica shotgun. L'analisi del metabarcoding del DNA utilizzerà le regioni ipervariabili V5-V6 dell'rRNA 16S per i batteri (piattaforma MiSeq-Illumina). Campioni significativi nell'analisi di metabarcoding del DNA saranno sottoposti ad analisi metatrascrittomica (piattaforma NextSeq 500 - Illumina). I dati metagenomici e metatrascrittomici verranno analizzati utilizzando pipeline bioinformatiche.

Analisi dell'indolo e dello scatolo: l'indolo sarà analizzato utilizzando un metodo analitico colorimetrico, mentre lo scatolo sarà valutato utilizzando un metodo cromatografico raffinato con rilevamento fluorimetrico. Entrambi i test verranno condotti su un campione di urina. Questa indagine sarà condotta al basale e al giorno 120.

Analisi biochimiche: livelli ematici di interleuchina (IL)-6, IL-8, IL-10, fattore di necrosi tumorale (TNF)-alfa e peptidi coinvolti nella regolazione della motilità gastrointestinale (somatostatina, motilina, serotonina, somatostatina, motilina, serotonina, ecc.) saranno dosati nei campioni di sangue al basale (giorno 0) e al giorno 120 utilizzando metodi ELISA.

Valutazione dell'attività fisica: per valutare il livello di attività fisica, verrà somministrato il questionario internazionale sull'attività fisica (IPAQ breve) prima di iniziare il protocollo di intervento. Inoltre, ai partecipanti verrà chiesto di indossare un accelerometro [V1], fornito loro il giorno dell'iscrizione e modellato per i sette giorni successivi.

Prima di iniziare il protocollo di intervento, alla fine di ogni mese (4 settimane), verranno condotti test sul campo per valutare lo stato di idoneità fisica dei soggetti: a) Two-Walking test/6-min Walking test; b) Prova di presa della mano; c) Test di sedersi e raggiungere.

Tuttavia, è necessario prendere in considerazione precauzioni speciali quando si conducono test sul campo per soggetti affetti da FM. Vale a dire, A) i sintomi prima del test verranno esaminati per determinare la gravità e la localizzazione del dolore e il livello di affaticamento dell'individuo. B) L'esperienza di esercizio precedente e attuale dell'individuo verrà valutata per determinare la probabilità di un aumento dei sintomi dopo il test. C) Durante il test verranno forniti elevati livelli di motivazione utilizzando un costante incoraggiamento verbale affinché l'individuo raggiunga il suo livello massimo. D) Tra un test e l'altro sarà consentito un riposo e un recupero adeguati per i diversi sistemi fisiologici e gruppi muscolari. E) I livelli di dolore e fatica saranno continuamente monitorati durante i test. F) Prima dei test e degli allenamenti, gli individui saranno informati sulle differenze tra dolore e affaticamento dopo l'esercizio e sulle normali fluttuazioni del dolore e dell'affaticamento dovute alla FM. G) Il test verrà scelto in base alle condizioni del soggetto (come raccomandato dall'American College of Sports Medicine). Lo stesso operatore ripeterà al termine di ogni ciclo il test più idoneo nelle stesse condizioni. In genere, per questi soggetti è più conveniente il test del cammino di 6 minuti. Per i soggetti affetti da IBS il protocollo di intervento resta lo stesso, ma verrà adeguato il parametro dell'intensità dell'attività aerobica, partendo dal 40-60% della FC fino ad un massimo del 75%.

Trattamento Attività fisica: gli individui con FM mostrano una ridotta capacità aerobica e funzione muscolare (ad esempio forza e resistenza), prestazioni funzionali ridotte (ad esempio camminare, salire le scale) e forma fisica. Queste riduzioni sono generalmente attribuite al dolore cronico diffuso che limita la capacità dell'individuo di completare le attività quotidiane. Tuttavia, un esercizio fisico regolare e a basso impatto è prezioso per interrompere il ciclo del dolore cronico, aumentare la resistenza alla fatica, agire sullo stress psicofisico e migliorare la qualità della vita. L’esercizio fisico migliora la flessibilità, la funzione neuromuscolare, la funzione cardiorespiratoria, le prestazioni funzionali, i livelli di pressione sanguigna (BP), il dolore e altri sintomi di FM, l’autoefficacia, la depressione e l’ansia. A causa del potenziale dolore e dell'esacerbazione dei sintomi, è necessario esaminare l'anamnesi medica e lo stato di salute del soggetto prima di condurre test sul campo o prescrivere un programma di esercizi. La valutazione obiettiva delle limitazioni fisiologiche e funzionali consentirà test e allenamento ottimali.

Protocollo di intervento:

Frequenza: L'attività fisica combinata (attività aerobica, di resistenza e di flessibilità) verrà svolta all'interno di una palestra le cui caratteristiche sono dettagliate alla fine del documento (vedi "Caratteristiche dell'attività fisica indoor") due volte a settimana per le prime settimane, aumentando gradualmente a tre volte alla settimana, in giorni non consecutivi, per 120 giorni.

Intensità: l'intensità dell'attività fisica verrà monitorata utilizzando un cardiofrequenzimetro e personalizzata attraverso la formula Tanaka. Il "TALK TEST" misurerà anche il ritmo e la scala BORG misurerà la percezione della fatica.

Inizialmente l'intensità dell'attività aerobica sarà bassa (30% frequenza cardiaca - FC - max) e aumenterà progressivamente fino a un'intensità moderata (40-60% FC max); per gli esercizi di resistenza/potenziamento, l'intensità varierà dal 40-80% 1- Ripetizione massima (RM) al 60-80% 1-RM. Gli esercizi di flessibilità prenderanno sempre in considerazione il Range of Motion (ROM) e saranno limitati a movimenti indolori.

Tipologia: La tipologia di attività fisica è aerobica moderata con l'aggiunta di esercizi di resistenza e flessibilità.

Attività aerobica: esercizio a basso impatto/senza carico per ridurre al minimo il potenziale dolore indotto dall'esercizio.

Attività di resistenza: esercizi con elastici, manubri, pesi al polso o alla caviglia, esercizi con macchine isotoniche, oppure esercizi a corpo libero.

Esercizi di flessibilità: esercizi di stretching con elastici e senza carico.

Un'unica seduta da 60 minuti sarà strutturata come segue: Riscaldamento, Camminata (attività aerobica); Esercizi di forza/resistenza, Esercizi di flessibilità; e raffreddamento.

Durata: Attività aerobica: inizialmente 10 minuti, aumentando gradualmente fino a 30-60 minuti per sessione.

Esercizi di forza: aumento progressivo da 4-5 a 8-12 ripetizioni, passando da 2 a 4 serie per gruppo muscolare con 2-3 minuti di riposo tra le serie.

Esercizi di flessibilità: mantenimento dell'allungamento, inizialmente per 10-30 secondi, fino ad oltre 60 secondi.

Il volume dell’esercizio sarà ridotto se i sintomi aumentano durante o dopo l’esercizio. Ridurre l'intensità o la durata prima di abbassare la frequenza può aiutare a mantenere un modello PA regolare. Tutte le attività saranno supervisionate da Dottori in Scienze e Tecniche delle Attività Motorie Preventive e Adattate.

Endpoint primario: la funzione fisica percepita sarà valutata utilizzando il punteggio FIQ-R totale (i punteggi più alti indicano un funzionamento peggiore). Il risultato atteso è un miglioramento del 20% nel punteggio FIQ-R totale alla fine dell'intervento.

Endpoint secondari: verrà valutata la relazione tra FIQ-R e IBS-SSS, che indaga la gravità dei sintomi gastrointestinali relativi all'IP. Verranno inoltre studiati gli effetti dell'attività fisica indoor sui profili psicologici, nutrizionali, infiammatori e di disbiosi.

Analisi statistica: i dati saranno presentati come media (DS) o mediana e 5° e 95° percentile, a seconda che si tratti di variabili continue o categoriali. Tutti i confronti verranno effettuati utilizzando test non parametrici per evitare ipotesi di normale distribuzione dei dati. Le proporzioni relative alle variabili dicotomiche verranno confrontate utilizzando il test X2. Valori di P <0,05 a due code saranno considerati statisticamente significativi. Tutti i pazienti che ricevono istruzioni sull'attività fisica saranno inclusi nell'analisi statistica per il confronto dei dati alla fine del periodo di trattamento e gli abbandoni saranno classificati come non-responder (analisi Intention to Treat). Verrà effettuato il confronto tra i dati alla fine del periodo di intervento e quelli di base, considerando solo coloro che hanno completato l'intervento (analisi per protocollo). Tutte le analisi statistiche verranno eseguite utilizzando il pacchetto statistico SigmaSTAT (Systat Software, Inc., San Jose, California, USA) e il pacchetto GraphPad Prism 5 (GraphPad Software Inc., La Jolla, California, USA). I dati del questionario verranno inseriti in un database da qualcuno non coinvolto nello studio.

Calcolo della potenza dello studio: la dimensione del campione viene calcolata per rilevare un miglioramento del 20% nel punteggio FIQ-R totale prima e dopo l'intervento. Considerando una deviazione standard di 30, una potenza di 0,80 e un livello di significatività di 0,05, devono essere reclutati un minimo di 44 pazienti per gruppo. Con un abbandono del 25%, ciascun gruppo comprenderà 55 pazienti (un numero totale di 165).