运动、肠易激综合症和纤维肌痛 (AF-IBS-FM)

患者招募：研究方案被设计为对受以下因素影响的成年门诊患者（18-65岁）的平行组进行前瞻性、单中心、活性药物对照比较：

1. 纤维肌痛 (FM)，来自国家胃肠病学研究所“S de Bellis”Castellana G 的“风湿病”诊所；
2. 肠易激综合症（IBS），来自国家胃肠病学研究所“S de Bellis”Castellana G 的“乳糜泻和功能障碍”诊所；
3. 上述诊所的两种合并症（FM+IBS）。 这些患者也将从卡斯特拉纳G.（BA）“微笑协会”注册的纤维肌痛患者中招募。

有关参与者健康状况的信息将通过全面访问收集，包括涵盖生活方式、病史和体检的访谈。 此外，代谢参数，包括血糖、糖化血红蛋白、血脂和体重，必须落在正常值范围内。 在提供书面同意之前，所有参与者都将收到研究的口头和书面详细信息。 患者的招募和评估将分为以下阶段：

V1。 （第-14天）：将向患者介绍该研究并同意该研究。 将填写临床记忆表以说明当前药物的影响。 在接下来的 14 天里，参与者将记录每日症状日记，用布里斯托量表记录粪便特征并评估肠道习惯。

V2。 （第 0 天）：患者将返回进行血液采样并收集研究指定的实验室评估所需的基本生物样本（尿液、粪便）。 此外，他们还将填写有关胃肠道 (GI) 和纤维肌痛 (FM) 症状的调查问卷。 在此访问期间，将进行心理、生活质量 (QoL)、身体活动评估以及人体测量和生物阻抗测量。 将进行现场测试以衡量身体健康状况。 患者将在专业人员的支持下接受指导，遵循特定的室内身体活动方案。 每四个星期，V2 就会进行相同的现场测试，以监测工作协议的有效性。

V3。 （第120天）：患者将再次完成胃肠道症状、FM症状、心理症状、生活质量和体力活动水平的调查问卷。 将收集身体活动（PA）参数，并评估干预期间的任何不良事件。 最后，将采集研究所需的实验室评估所需的血液和生物样本。

FM 症状的评估：FM 症状的评估涉及使用一系列经过验证的问卷，其中一些针对 FM，另一些则更一般（即纤维肌痛影响问卷，修改版 (FIQ-R)；数字压痛点检查）。

胃肠道症状的评估：在评估胃肠道症状之前，先填写患者的临床病史表。 随后，进行两份调查问卷：IBS-SSS，专门针对 IBS 症状。

心理评估：使用经过验证的问卷来评估心理状况。 最初，病史表可识别先前的精神病理障碍或家族史。 此外，还确定了与症状相关的第一级和第二级压力因素。 在基线和第 120 天，参与者完成了给药前和给药后的心理调查问卷，涵盖各个方面，包括症状检查表 (SCL)-90-R、感知压力量表 (PSS)、世界卫生组织生活质量简报 (WHOQOL-简介）、延迟满足量表（DGI）、罗特控制源量表、主观幸福量表（SHS）、依恋风格问卷（ASQ）和心理幸福量表（PWBS）。

人体测量和生物阻抗评估：通过直接测量评估受试者的身体特征（体重、身高、周长）。 生物阻抗测量涉及一种非侵入性、快速且快速执行的检查，非常适合测量营养状况（瘦体重、脂肪量、细胞和肌肉质量）、水合状态（保水、肿胀、水合过多、炎症）、基础代谢和“理想体重”。

肠道渗透性 (IP) 评估：将在基线（第 0 天）和第 120 天评估 IP。 这涉及施用 40 克蔗糖、10 克乳果糖、5 克甘露醇和 1 克三氯蔗糖的混合物，并通过这些糖的尿液排泄来测量它们的胃肠道 (GI) 吸收。 在接下来的 5 小时内将尿液收集到添加了氯己定 (500 µL) 作为防腐剂的容器中。 将使用高压液相色谱 (HPLC) 和随后的脉冲电流检测来测定尿液中的不同糖。 结果将表示为尿液中排出的糖相对于给药量的百分比。

屏障肽测定：将使用市售酶联免疫吸附测定 (ELISA) 在基线（第 0 天）和第 120 天进行连蛋白、肠脂肪酸结合蛋白 (I-FABP)、二胺氧化酶 (DAO) 和 D-乳酸测定） 方法。

肠道微生物群分析：肠道微生物群的评估涉及从粪便样本中提取总细菌宏基因组 DNA。 将使用 DNA 宏条形码方法和鸟枪宏转录组学进行微生物组表征。 DNA 元条形码分析将使用细菌 16S rRNA 的 V5-V6 高变区（MiSeq-Illumina 平台）。 DNA 宏条形码分析中的重要样本将进行宏转录组分析（NextSeq 500 平台 - Illumina）。 将使用生物信息学流程分析宏基因组和宏转录组数据。

吲哚和粪臭素测定：吲哚将使用比色分析方法进行测定，而粪臭素将使用精细色谱方法和荧光检测进行评估。 两种检测均将针对尿液样本进行。 这项调查将在基线和第 120 天进行。

生化分析：白细胞介素 (IL)-6、IL-8、IL-10、肿瘤坏死因子 (TNF)-α 和参与胃肠道运动调节的肽（生长抑素、胃动素、血清素、生长抑素、胃动素、血清素等）将使用 ELISA 方法在基线（第 0 天）和第 120 天的血液样本中进行测定。

体力活动评估：为了评估体力活动水平，在启动干预方案之前将进行国际体力活动问卷（IPAQ 简表）。 此外，参与者将被要求佩戴加速度计 [V1]，该加速度计在注册当天提供给他们，并在随后的 7 天内进行建模。

在每个月底（4周）开始干预方案之前，将进行现场测试以评估受试者的身体健康状况： a）两次步行测试/ 6分钟步行测试； b) 手握力测试； c) 坐姿和伸展测试。

然而，对 FM 患者进行现场测试时必须考虑特殊的预防措施。 即，A) 将检查测试前的症状，以确定疼痛的严重程度和位置以及个人的疲劳程度。 B) 将评估个人之前和当前的运动经验，以确定测试后症状加重的可能性。 C) 测试期间将通过持续的口头鼓励来提供高水平的激励，以帮助个人达到最大水平。 D) 在测试之间将允许不同生理系统和肌肉群得到充分的休息和恢复。 E) 在测试期间将持续监测疼痛和疲劳程度。 F) 在测试和锻炼之前，将告知个人运动后酸痛和疲劳之间的差异以及 FM 引起的疼痛和疲劳的正常波动。 G) 将根据受试者的情况选择测试（按照美国运动医学会的推荐）。 同一操作员将在每个周期结束时在相同条件下重复最合适的测试。 通常，6 分钟步行测试对于这些受试者来说是最方便的。 对于IBS受试者，干预方案保持不变，但有氧活动强度参数将进行调整，从HR的40-60%开始，最高可达75%。

治疗身体活动：FM 患者的有氧能力和肌肉功能（即力量和耐力）下降，功能表现（例如步行、爬楼梯）和身体素质下降。 这些减少通常归因于广泛的慢性疼痛，限制了个人完成日常活动的能力。 然而，定期、低强度的体育锻炼对于打破慢性疼痛的循环、增强抗疲劳能力、缓解心理生理压力和提高生活质量很有价值。 体育锻炼可以增强灵活性、神经肌肉功能、心肺功能、功能表现、血压水平 (BP)、疼痛和其他 FM 症状、自我效能、抑郁和焦虑。 由于潜在的疼痛和症状恶化，在进行现场测试或制定锻炼计划之前，必须检查受试者的病史和健康状况。 对生理和功能限制的客观评估将允许最佳的测试和训练。

干预协议：

频率：综合体育锻炼（有氧运动、抗阻运动和柔韧性活动）将在健身房内进行，其特点详见文档末尾（参见“室内体育锻炼健身房特点”），前几周每周两次，逐渐增加每周三次，非连续几天，持续 120 天。

强度：身体活动强度将使用心率监测器进行监测，并通过田中公式进行个性化设置。 “TALK TEST”还将测量速度，BORG 量表将测量疲劳感。

最初，有氧活动的强度较低（30% 心率 - HR - 最大值），并逐渐增加到中等强度（40-60% HR 最大值）；对于阻力/力量练习，强度范围为 40-80% 1- 最大重复次数 (RM) 到 60-80% 1-RM。 灵活性练习将始终考虑运动范围 (ROM) 并仅限于无痛运动。

类型：身体活动的类型是中等有氧运动，加上阻力和灵活性练习。

有氧活动：低冲击/无负荷运动，以尽量减少运动引起的潜在疼痛。

阻力活动：使用弹力带、哑铃、手腕或脚踝重量的练习、使用等张机器的练习或自重练习。

灵活性练习：用松紧带进行无负重的伸展练习。

单次 60 分钟的训练内容如下：热身、步行（有氧活动）；力量/阻力练习、灵活性练习；和冷却。

时间：有氧运动：最初10分钟，逐渐增加到每次30-60分钟。

力量练习：重复次数从 4-5 次逐渐增加到 8-12 次，每个肌肉群从 2 组增加到 4 组，组间休息 2-3 分钟。

灵活性练习：保持伸展，最初10-30秒，最多60秒以上。

如果运动期间或运动后症状加重，运动量就会减少。 在降低频率之前减少强度或持续时间可能有助于维持规律的 PA 模式。 所有活动将由预防性和适应性运动活动科学与技术博士监督。

主要终点：将使用 FIQ-R 总分来评估感知的身体功能（分数越高表示功能越差）。 预期结果是干预结束时 FIQ-R 总分提高 20%。

次要终点：将评估 FIQ-R 和 IBS-SSS 之间的关系，该关系调查 PI 胃肠道症状的严重程度。 室内体育活动对心理、营养、炎症和生态失调的影响也将得到研究。

统计分析：数据将显示为平均值 (SD) 或中位数以及第 5 个和第 95 个百分位数，具体取决于它们是连续变量还是分类变量。 所有比较都将使用非参数检验进行，以避免假设正态数据分布。 与二分变量相关的比例将使用 X2 检验进行比较。 两个尾部的 P <0.05 值将被认为具有统计显着性。 所有接受体力活动指导的患者将被纳入治疗期结束时进行数据比较的统计分析，中途退出的患者将被归类为无反应者（意向治疗分析）。 将在干预期结束时的数据与基线之间进行比较，仅考虑那些已完成干预的人（根据方案分析）。 所有统计分析将使用 SigmaSTAT 统计软件包（Systat Software, Inc., San Jose, California, USA）和 GraphPad Prism 5 软件包（GraphPad Software Inc., La Jolla, California, USA）进行。 问卷数据将由未参与研究的人员输入数据库。

研究功效计算：计算样本量以检测干预前后 FIQ-R 总分提高 20%。 考虑到标准差为 30、功效为 0.80、显着性水平为 0.05，每组至少必须招募 44 名患者。 每组有 55 名患者（总人数 165 人），退出率为 25%。