Cellule T del recettore dell'antigene chimerico basato sul recettore del fattore attivante delle cellule B (BAFFR) con linfodeplezione di fludarabina e ciclofosfamide per il trattamento delle neoplasie ematologiche recidivanti o refrattarie delle cellule B

Criterio di inclusione:

• PREISCRIZIONE: Età ≥ 18 anni

• PRE-REGISTRAZIONE: diagnosi confermata di 1 delle seguenti neoplasie ematologiche a cellule B recidivanti o refrattarie: leucemia linfocitica cronica/linfoma a piccoli linfociti (CLL/SLL), linfoma follicolare (FL), linfoma a cellule mantellari (MCL), linfoma della zona marginale ( MZL) o linfoma a grandi cellule B (LBCL) inclusa la trasformazione di Richter da CLL/SLL

  • Per tumori maligni delle cellule B CD19+; la malattia recidivante o refrattaria è definita da una delle seguenti istopatologie:

    • SLL comprovata da biopsia o CLL comprovata da citometria a flusso; La malattia recidivante o refrattaria è definita come:
    • Dimostrazione di malattia progressiva o stabile mediante tomografia a emissione di positroni/tomografia computerizzata (PET/CT) o criteri di tomografia computerizzata (CT) secondo i criteri del workshop internazionale sulla leucemia linfatica cronica (iwCLL) 2018
    • Linfoma non Hodgkin (NHL) a cellule B comprovato mediante biopsia di qualsiasi istopatologia (inclusa la trasformazione di Richter della CLL); La malattia recidivante o refrattaria è definita come:
    • Dimostrazione di malattia progressiva o stabile mediante criteri PET/TC o TC come migliore risposta al regime chemioterapico più recente secondo i criteri di risposta di Lugano rivisti per il linfoma maligno

• PRE-REGISTRAZIONE: Linee di terapie precedenti specifiche per la malattia di seguito:

  • Per la CLL/SLL, i pazienti devono aver ricevuto ≥ due linee terapeutiche precedenti e/o ≥ 6 mesi di seconda linea prima dell'inibizione di BTK (ad es. ibrutinib o altri come acalabrutinib o zanubrutinib) e devono non aver risposto a venetoclax o essere intolleranti. Eccezione: i pazienti con malattia stabile (SD) o risposta parziale (PR) con una mutazione nota di resistenza a ibrutinib (BTK o fosfolipasi Cγ2) possono essere inclusi anche se in terapia con ibrutinib per meno di 6 mesi

    • Questi pazienti possono o meno aver ricevuto in precedenza anticorpi diretti contro il cluster di differenziazione 20 (CD20).

  • Per il linfoma follicolare, i pazienti devono aver ricevuto ≥ due linee terapeutiche precedenti, incluso un anticorpo diretto contro CD20.

    • NOTA: la precedente terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico diretta al cluster di differenziazione 19 (CD19) (CART) deve avere un periodo di washout di 100 giorni.

  • Per il linfoma mantellare, i pazienti devono aver ricevuto ≥ due linee terapeutiche precedenti, incluso un anticorpo diretto contro CD20 e un inibitore di BTK.

    • NOTA: il precedente CART diretto da CD19 deve avere un periodo di washout di 100 giorni.

  • Per il linfoma della zona marginale, i pazienti devono aver ricevuto ≥ due linee terapeutiche precedenti, incluso un anticorpo diretto contro CD20.

    • NOTA: il precedente CART diretto da CD19 deve avere un periodo di washout di 100 giorni.

  • Per il linfoma a grandi cellule B, i pazienti devono aver ricevuto ≥ due linee terapeutiche precedenti, incluso un anticorpo diretto contro CD20. L'esposizione precedente al CART diretto da CD19 sarà consentita a discrezione dello sperimentatore principale.

    • NOTA: il precedente CART diretto CD19 non riuscito deve avere un periodo di interruzione di 100 giorni
  • Per la trasformazione di Richter, i pazienti devono aver ricevuto ≥due linee terapeutiche precedenti, incluso un anticorpo diretto contro CD20.
• PRE-REGISTRAZIONE: Malattia misurabile
• REGISTRAZIONE: test BAFFR positivo
• REGISTRAZIONE: malattia misurabile
• REGISTRAZIONE: performance status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 o 2
• REGISTRAZIONE: emoglobina ≥ 9,0 g/dL (a meno che non sia dovuto a un coinvolgimento documentato del midollo con la malattia) ottenuta ≤14 giorni prima della registrazione
• REGISTRAZIONE: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm^3 (a meno che non sia dovuta a un coinvolgimento documentato del midollo con la malattia) ottenuta ≤14 giorni prima della registrazione
• REGISTRAZIONE: conta piastrinica ≥ 100.000/mm^3 (a meno che non sia dovuta a un documentato coinvolgimento del midollo con la malattia) ottenuta ≤ 14 giorni prima della registrazione
• REGISTRAZIONE: Bilirubina totale ≤ 1,5 x limiti superiori della norma (ULN) (soggetti con sindrome di Gilbert possono essere inclusi se la loro bilirubina totale è ≤ 3,0 x ULN e bilirubina diretta ≤ 1,5 x ULN) ottenuta ≤ 14 giorni prima della registrazione
• REGISTRAZIONE: Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) ≤ 3 x ULN (≤ 5 x ULN per pazienti con coinvolgimento epatico) ottenuti ≤ 14 giorni prima della registrazione

• REGISTRAZIONE: tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR)/tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN OPPURE se il paziente sta ricevendo una terapia anticoagulante e INR o aPTT rientra nell'intervallo target della terapia ottenuto ≤ 14 giorni prima della registrazione

  • I pazienti che seguono un regime stabile di mantenimento della terapia anticoagulante per ≥ 30 giorni prima della registrazione possono avere misurazioni PT/INR > 1,5 X ULN se, a giudizio dello sperimentatore, il paziente è idoneo allo studio
• REGISTRAZIONE: Clearance della creatinina calcolata ≥45 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault ottenuta ≤ 14 giorni prima della registrazione
• REGISTRAZIONE: Test di gravidanza negativo effettuato ≤ 7 giorni prima della registrazione, solo per persone in età fertile. Se il test delle urine risulta positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero
• REGISTRAZIONE: Fornire il consenso informato scritto, comprendere e rispettare le procedure di studio richieste dal protocollo
• REGISTRAZIONE: i pazienti devono avere una frazione di eiezione (EF) ≥ 45%
• REGISTRAZIONE: i pazienti devono avere misurazioni del pulsossimetro > 92% sull'aria ambiente
• REGISTRAZIONE: Disponibilità a fornire campioni di sangue obbligatori per la ricerca correlativa
• REGISTRAZIONE: Disposto a tornare all'istituto iscritto per il follow-up dello studio

Criteri di esclusione:

• PRE-REGISTRAZIONE: Precedente trapianto di organi solidi
• PRE-REGISTRAZIONE: angina instabile, aritmia clinicamente significativa o infarto miocardico ≤ 6 mesi prima della pre-registrazione o versamento pericardico di grado 3 o superiore al momento della pre-registrazione
• PRE-REGISTRAZIONE: precedenti terapie anti-BAFF-R
• PRE-REGISTRAZIONE: controindicazione nota alla chemioterapia linfodepletiva (LD).
• PRE-REGISTRAZIONE: uso di terapia antitumorale sistemica o agente sperimentale ≤ 14 giorni, prima della pre-registrazione
• PRE-REGISTRAZIONE: ricezione di qualsiasi altro agente sperimentale che potrebbe essere considerato un trattamento per il BAFF-R
• PRE-REGISTRAZIONE: HCT autologo ≤ 60 giorni prima della pre-registrazione

• PRE-REGISTRAZIONE: malattie non cardiache intercorrenti incontrollate incluse, ma non limitate a:

  • Tumori maligni precedenti o concomitanti
  • Infezione in corso o attiva
  • Malattie psichiatriche/situazioni sociali
  • Dispnea a riposo dovuta a complicazioni di tumori maligni avanzati o altre malattie che richiedono ossigenoterapia continua * Persone in età fertile in gravidanza o in allattamento
  • Aspettativa di vita < 6 settimane
  • Persone che necessitano di corticosteroidi sistemici (>10 mg di prednisone o equivalente al giorno) e/o altra terapia immunosoppressiva. I pazienti possono utilizzare corticosteroidi topici
  • Qualsiasi altra condizione che limiterebbe il rispetto dei requisiti di studio
• PRE-REGISTRAZIONE: cellule maligne rilevabili dal liquido cerebrospinale (CSF) o risonanza magnetica (MRI) che indicano metastasi cerebrali durante lo screening o una storia di coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) da parte di tumori maligni (CSF o imaging) con malattia ancora attiva. Nota: i pazienti con una storia di coinvolgimento del sistema nervoso centrale che si risolve dopo il trattamento e senza malattia attiva saranno considerati idonei se verranno soddisfatti altri criteri di inclusione
• PREREGISTRAZIONE: Storia di disturbi convulsivi, ischemia/emorragia cerebrovascolare maggiore, demenza, malattia cerebellare o qualsiasi malattia autoimmune con coinvolgimento del sistema nervoso centrale
• PRE-REGISTRAZIONE: Radioterapia ≤ 14 giorni prima della pre-registrazione
• PRE-REGISTRAZIONE: Precedente trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (HCT) in ≤ 6 mesi prima della pre-registrazione; i pazienti con malattia attiva del trapianto contro l'ospite (GVHD) non saranno eleggibili indipendentemente dalla durata del precedente HCT allogenico
• PRE-REGISTRAZIONE: Pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• PRE-REGISTRAZIONE: Soggetti con insufficienza cardiaca di classe III o superiore della New York Health Association (NYHA).
• REGISTRAZIONE: Idoneo per l'auto-HCT in base al giudizio dello sperimentatore
• REGISTRAZIONE: Presenza di infezione batterica, virale o fungina attiva non controllata, in base al giudizio dello sperimentatore
• REGISTRAZIONE: I pazienti con infezioni attive da epatite B o epatite C sono esclusi dallo studio. I pazienti che risultano positivi all'HIV o che hanno dimostrato di avere un'infezione da HIV dai test non sono idonei per lo studio. Test per malattie infettive (HIV-1, HIV-2, anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) e reazione a catena della polimerasi (PCR), antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV), anticorpo di superficie dell'HBV, anticorpo del nucleo dell'HBV) eseguiti ≤ 45 giorni prima la registrazione può essere presa in considerazione per l'ammissibilità del soggetto
• REGISTRAZIONE: tumore maligno precedente o concomitante, ad eccezione del carcinoma cutaneo basocellulare o squamoso, adeguatamente resecato e carcinoma in situ della cervice, o un precedente tumore maligno che è stato completamente resecato ed è stato in remissione per ≥ 5 anni prima della registrazione
• REGISTRAZIONE: Persone in età fertile in gravidanza o in allattamento
• REGISTRAZIONE: aspettativa di vita < 6 settimane