Losartan, pembrolizumab e radioterapia stereotassica corporea per il trattamento di pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo localmente ricorrente, refrattario o oligometastatico

Criterio di inclusione:

• Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo, locoregionalmente ricorrente, refrattario o oligometastatico (al massimo 4 lesioni), confermato istologicamente o citologicamente, non trattabile con resezione curativa
• stato p16 noto per i tumori della base della lingua, del palato molle e delle tonsille
• Tumore suscettibile a biopsie sequenziali e pazienti disposti a sottoporsi a biopsie tumorali sequenziali purché lo sperimentatore curante le consideri clinicamente sicure
• È consentita una precedente radioterapia alla testa e al collo. La malattia deve essere limitata a un massimo di 4 siti di malattia attiva nella testa e nel collo e/o in siti metastatici distanti se ritenuti trattabili in modo sicuro dal medico, o in siti adiacenti trattabili in un singolo volume bersaglio contiguo con una dimensione massima raccomandata del tumore totale (GTV) di < 7,5 cm. Tuttavia, volumi maggiori possono essere consentiti previa discussione con il ricercatore primario (PI) e un'attenta revisione dei vincoli di dose di radiazioni
• È consentita una precedente terapia sistemica. I pazienti con recidive locoregionali per le quali sarebbe indicata la sola radioterapia possono essere arruolati senza una precedente terapia sistemica
• Presenza di malattia misurabile mediante i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST 1.1) con un target su una tomografia computerizzata (TC) o una risonanza magnetica (MRI) disponibile per la revisione
• Punteggio positivo combinato (CPS) > 1%
• Età ≥ 18 anni al momento del consenso
• Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1
• Leucociti ≥ 3 × 10^9/L
• Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 × 10^9/L
• Piastrine ≥ 100 × 10^9/L
• Emoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL, le trasfusioni possono essere utilizzate per aumentare l'Hgb a ≥ 9 g/dL (non è richiesto il washout)
• Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore normale istituzionale (ULN)
• Aspartato transaminasi (AST)/alanina transaminasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN istituzionale
• Creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE clearance della creatinina ≥ 30 ml/min/1,73 m^2 per pazienti con creatinina superiore all'ULN istituzionale
• Gli effetti del losartan sullo sviluppo del feto umano non sono noti. Per questo motivo, gli individui in età fertile e i partecipanti di sesso maschile con partner in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi per tutta la durata della partecipazione allo studio (comprese le interruzioni della somministrazione) e fino a 3 mesi dopo l'ultimo trattamento in studio; o essere sterilizzati chirurgicamente
• Capacità di comprendere e disponibilità a firmare e datare il modulo di consenso informato
• Capacità e volontà dichiarate di aderire al programma delle visite di studio e ai requisiti del protocollo

Criteri di esclusione:

• Carcinoma rinofaringeo, carcinoma delle ghiandole salivari o carcinoma cutaneo primario a cellule squamose (SCC)
• Precedente trattamento con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2
• Chemioterapia o altra terapia antitumorale entro 3 settimane prima del giorno 1 dello studio
• Ipersensibilità al losartan o a qualsiasi componente della formulazione
• Radioterapia entro 6 mesi prima del giorno 1 dello studio
• Pazienti con malattia che circonda > 50% della carotide
• Partecipante che non si è ripreso al grado ≤ 1 dei Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) da un evento avverso (AE) a causa di precedenti terapie antitumorali (ad esempio, chemioterapia, radioterapia, terapia biologica e/o terapia sperimentale) ad eccezione dell’alopecia
• Intervento chirurgico maggiore valutato dallo sperimentatore (ad eccezione della biopsia diagnostica) entro ≤ 28 giorni prima del giorno 1 dello studio (i pazienti devono essersi completamente ripresi da qualsiasi intervento chirurgico precedente prima del giorno 1 dello studio)
• Sanguinamento clinicamente significativo ≤ 4 settimane prima del giorno 1 dello studio
• Necessità di antibiotici parenterali o qualsiasi infezione attiva che richieda terapia antibiotica parenterale nelle 4 settimane precedenti il ​​giorno 1 dello studio
• Diabete mellito clinicamente significativo o non controllato (emoglobina A1C ≤ 8,5%). Sono esclusi i pazienti con diabete mellito trattati con aliskiren ≤ 7 giorni prima del giorno 1 dello studio
• Sono escluse le malattie autoimmuni attive che hanno richiesto un trattamento sistemico con agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori negli ultimi 2 anni. I pazienti con malattie autoimmuni o malattie autoimmuni ben gestite o inattive, come la tiroidite di Hashimoto, possono essere ammessi a discrezione del PI.
• Uso attuale di corticosteroidi sistemici equivalenti a> 10 mg di prednisone al giorno
• Uso attuale di bloccanti del recettore dell'angiotensina (ARB) o inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) per la gestione dell'ipertensione
• Malattia cardiovascolare, polmonare, endocrina, neurologica, gastrointestinale o genito-urinaria clinicamente significativa non correlata al tumore solido sottostante che a giudizio dello sperimentatore dovrebbe precludere il trattamento con losartan
• Qualsiasi altra neoplasia maligna attiva ad eccezione del cancro alla prostata a basso rischio precedentemente trattato o sotto sorveglianza attiva, carcinoma basocellulare non complicato e curato o carcinoma a cellule squamose della pelle entro 5 anni dall'ingresso nello studio
• Anamnesi nota di positività agli anticorpi dell'epatite C (HCV), all'antigene di superficie dell'epatite B (HBV) (positivi per HbsAg e HBV core Ab) o agli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV). I pazienti con test anticorpali positivi sono idonei con cariche virali negative
• Somministrazione di vaccino vivo attenuato ≤ 28 giorni prima del giorno 1 dello studio. È consentita la somministrazione di vaccini antinfluenzali inattivati
• Qualsiasi precedente trattamento con losartan o altra terapia specifica diretta al TGF-β
• Trattamento con un altro farmaco o dispositivo sperimentale o terapia approvata per uso sperimentale ≤ 28 giorni prima del giorno 1 dello studio, o se l'emivita del prodotto precedente è nota, entro 5 volte l'emivita prima del giorno 1 dello studio, a seconda di quale dei due potrebbe essere più lungo
• Incinta o allattamento
• Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe interferire con la sicurezza del partecipante, con la compliance durante lo studio, o con la comprensione o la prestazione del consenso informato