Cellule CAR-NK anti-CD19/BCMA in pazienti con malattia autoimmune mediata da cellule B (SEEK)

Criteri di inclusione:

1. I pazienti o i loro tutori legali devono riconoscere i rischi e le procedure coinvolti e successivamente fornire il consenso informato per partecipare allo studio clinico.
2. Tempo di sopravvivenza previsto ≥ 12 settimane;
3. ECOG: 0 ~ 2;
4. Funzione cardiaca: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥55% senza evidente anomalia nell'elettrocardiogramma;
5. Funzione renale: EGFR≥30ml/min/1,73m2 ； (Per i pazienti con EGFR <30 ml/min/1,73 M² o quelli che ricevono terapia renale sostitutiva, inclusione o esclusione nello studio sono determinati a discrezione degli investigatori. )
6. Funzione epatica: asparagi cochinchinensis transise (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤3.0 Uln, bilirubina totale (TBIL) nel siero ≤2,0 × Uln;
7. Funzione polmonare: nessuna lesione polmonare grave, Spo2≥92%;
8. Test di gravidanza negativa per i soggetti femminili in età fertile, accettano di adottare misure contraccettive efficaci il primo anno dopo l'infusione CAR-NK;

SLE:

1. Età: ≥5 anni;
2. Diagnosi di LES secondo i criteri di classificazione EULA/ACR SLE 2019 ；
3. Ancora in attività di malattia da moderata a grave nonostante ≥3 m di glucocorticoidi ad alta dose (prednisone≥1mg/kg/d o altra quantità equivalente di altri steriti), idrossiclorochina e almeno 2 dei seguenti trattamenti (ciclofosfamide, MMF, azatioprina, metotrexato, ciclospoin , Tacrolimus, Sirolimus, Leflunomide, Telitacicept, Beliumab e Rituximab); o intollerante ai trattamenti standard; oppure il dosaggio di steroide non può essere ridotto a 5 mg/die dopo 6 mesi di trattamento di routine.
4. Sledai 2K Punteggio> 6 punti;
5. Nessuna storia di malattia del sistema nervoso centrale (SNC) entro 60 giorni prima dello screening;
6. Nessuna storia di sindrome da attivazione dei macrofagi (MAS) entro un mese prima dello screening.

MDR-SRNS

1. Età ≥3 anni, genere illimitato;
2. Diagnosi di SRN in base alla malattia renale del 2021: miglioramento degli esiti globali （linee guida KDIGO） e non hanno raggiunto una risposta completa dopo 12 mesi di trattamento con due dosi standard di farmaci di sostituzione ormonale con diversi meccanismi di azione o ricaduta dell'attività della malattia dopo la remissione ( Almeno uno dei due farmaci è un inibitore della calcineurina come ciclosporina o tacrolimus; O se non è stata raggiunta alcuna remissione dopo 3-6 mesi di trattamento adeguato con un inibitore della calcineurina, se il ricercatore giudica che i benefici superano i rischi e il paziente o il tutore ha un consenso pienamente informato, il paziente può essere preso in considerazione per l'inclusione. Altre malattie, come il lupus eritematoso sistemico, che richiedono un trattamento sistemico a lungo termine con glucocorticoidi o immunosoppressori, possono essere considerati per l'inclusione dopo che l'investigatore determina che i benefici superano i rischi e il paziente o il tutore ha un consenso pienamente informato;
3. È stata eseguita la biopsia renale ed è stato determinato che il tipo patologico è una nefropatia a lesione minima (MCD) o glomerulosclerosi segmentale focale (FSG);

Criteri di esclusione:

1. Soggetti con reazioni allergiche gravi note, ipersensibilità, controindicazione a qualsiasi farmaco durante lo studio (ciclofosfamide, fludarabina, obinutuzumab) o soggetti con una storia di gravi reazioni allergiche
2. Infezione incontrollabile o infezione attiva che richiede un trattamento sistemico entro 1 settimana prima dello screening ；
3. Soggetti con insufficienza cardiaca di grado III o IV (classificazione NYHA)
4. Avere una storia di cardiopatia congenita o infarto miocardico acuto entro 6 mesi prima dello screening; O aritmie gravi (compresa la tachicardia sopraventricolare frequente multisource, tachicardia ventricolare, ecc.); O combinato con versamento pericardico da moderato a massiccio, miocardite grave, ecc.; O pazienti con segni vitali instabili che necessitano di farmaci ipertesi ；
5. La terapia renale sostitutiva è stata o viene eseguita entro 3 mesi prima della trasfusione;
6. Antigene superficiale dell'epatite B (HBSAG) o anticorpo core di epatite B (HBCAB) positivo e periferico virus dell'epatite B (HBV) Titer di DNA maggiore dell'intervallo di valori di riferimento normale; O virus dell'epatite C (HCV) anticorpo positivo e periferico epatite C virus C (HCV) Titolo di RNA maggiore dell'intervallo di valore di riferimento normale; O positivo per gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV); O la sifilide è test positiva; O test di DNA di citomegalovirus (CMV) positivo;
7. Segni di herpes o infezione da virus varicella-zoster (in particolare la variccia, scandole) entro 12 settimane prima dello screening;
8. I pazienti avevano convulsioni o altre malattie del sistema nervoso centrale attivo;
9. Pazienti con malattie maligne come tumori prima dello screening o con altre gravi malattie potenzialmente letali;
10. Immunodeficienza secondaria o congenita.
11. Storia di qualsiasi malattia cardiaca, endocrina, ematologica, epatica, immunologica, metabolica, urologica, polmonare, neurologica, dermatologica, psichiatrica e renale o altre principali condizioni mediche che impedirebbero la somministrazione di cellule NK car-CD19 (KN5501), tranne per lupus (determinato dall'investigatore)
12. Trapianto di organi solidi ricevuti o trapianto di cellule staminali ematopoietiche entro 3 mesi prima dello screening; La malattia acuta dell'innesto contro l'ospite (GVHD) di grado 2 o superiore era presente entro 2 settimane prima dello screening;
13. Ha ricevuto un vaccino in tempo vivo entro 4 settimane prima dello screening;
14. Soggetti che hanno ricevuto terapia farmacologica mirata alle cellule B entro 1 mese prima dell'iscrizione
15. Test positivo nel test di gravidanza del sangue ；
16. Pazienti che hanno partecipato ad altri studi clinici entro 3 mesi prima dell'iscrizione;
17. Qualsiasi risultato anormale dei test di laboratorio giudicati dall'investigatore è clinicamente significativo e impedisce al soggetto di partecipare allo studio. I valori dei test di laboratorio che sono fuori portata e non di significatività clinica non saranno considerati come criteri di esclusione
18. Qualsiasi situazione giudicata dagli investigatori che può aumentare il rischio dei soggetti o interferire con il risultato della sperimentazione clinica