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MGMT メチル化神経膠芽腫患者における標準治療に加えてロムスチン

2024年5月14日 更新者:Vastra Gotaland Region

新たに診断されたMGMTプロモーターメチル化膠芽腫(IDHwt)患者を対象としたテモゾロミド/ロムスチン(TMZ/LOM)併用療法と標準TMZ療法の第III相試験(腫瘍治療領域)(Optune)

背景: 神経膠芽腫 (GBM) は治療が難しいことで知られており、現在の治療法では余命がわずか数か月しか延びないことがよくあります。 標準治療には、手術後の放射線療法とテモゾロミド (TMZ) による化学療法が含まれます。 しかし、腫瘍のα-メチルグアニン-DNA-メチルトランスフェラーゼ(MGMT)遺伝子がメチル化されると、TMZの有効性が大幅に高まります。 NOA-09 試験などの最近の研究では、TMZ にロムスチン (LOM) を追加すると、この特定の腫瘍プロファイルを持つ患者の転帰が改善される可能性があることが示唆されています。

仮説: 研究者らは、TMZ レジメンに LOM を追加すると、メチル化 MGMT プロモーターを有する新たに診断された神経膠芽腫患者の生存率が、TMZ のみの投与を受けた患者に比べて大幅に改善されるという仮説を立てています。

治療計画: この研究では、参加者を次の 2 つのグループにランダムに割り当てます。

  • 対照群: 放射線療法中および放射線療法後の TMZ による標準治療。
  • 実験グループ: 放射線療法の初日から開始する、LOM と組み合わせた TMZ。

結果の尺度: 主な結果の尺度は生存です。 その他のアウトカムには、無増悪生存期間(ランダム化から腫瘍の進行または死亡までの時間)、安全性プロファイル(治療の副作用)、生活の質の尺度、および神経認知アウトカムが含まれます。

調査の概要

詳細な説明

現在の証拠:

このセクションでは、研究者が現在の治療標準の背後にある証拠と、私たちのアプローチを裏付ける新たなデータに焦点を当てます。 Stupp の RCT では、放射線療法 (RT) と併用および補助 TMZ が生存期間を延長することが示されました。 NORDIC 試験では、高齢患者のサブグループを対象に、RT と比較した TMZ の役割を調査し、TMZ の方が、特に mMGMT 患者の生存率が優れていることが示されました。 LOMは神経膠腫の治療に何十年も使用されており、プロカルバジンやビンクリスチン(PCV)と併用されることが多いですが、近年ではTMZの失敗後の第2選択療法として神経膠芽腫患者に使用されています。

腫瘍治療場(TTF、交互低強度電磁場)を用いた第3相試験では、神経膠芽腫患者の生存期間が延長されたことが示されましたが、普遍的に適用/承認されているわけではありません。 手術、RT、TMZ、TTフィールドによる完全な集学的治療にもかかわらず、生存中央値は2年未満です。 これらの患者の治療法をさらに改善するという、満たされていない医療ニーズがあります。

1 つの RCT (NOA-09) では、膠芽腫における mMGMT の特有の脆弱性を悪用するための予備データが提供されました (ただし、この試験では TTF は使用されていません)。 ほとんどの有害事象 (AE) は中等度かつ一過性であったため、TMZ-LOM の併用による全体的な忍容性は許容範囲でした。 さらに、健康関連の生活の質(HRQoL)と神経認知はグループ間で差がありませんでした。

推定サンプルサイズと検出力:

サンプルサイズの計算は、CeTeG/NOA-09 試験の結果に基づいています。 減少を考慮すると、合計 200 人の mMGMT GBM 患者を無作為化する必要があります。 治療開始前に脱落した患者は補充され、200人以上の患者がランダム化されることになる。 全生存期間 (OS) については、放射線化学療法の 1 日目に開始したすべての患者が分析されます (修正 ITT)。 プロトコールごとに、治療群の 6 週目を完了したすべての患者が転帰について分析されます。 化学療法開始後に追跡調査ができなくなった患者は、脱落時に打ち切られた観察として評価される。 新たに診断された患者の約 45% が mMGMT を持っているため、無作為化された 200 人の患者に対して、最低 445 人の患者がスクリーニングされることになります。

すでに説明した統計に追加:

ランダム化は、センターと TTFields に対して階層化されます。 一次確認分析は、修正された治療意図 (mITT) 集団に基づいて行われます。

生存パラメーターは、無作為化の日から開始して日数で測定されます。 推定時間の中央値と 95% 信頼区間がレポートされます。 追加の分析はすべて説明的なものになります。

統計分析計画 (SAP) と統計専門家の盲検化により、分析の透明性と堅牢性が確保されます。

最後に、同様に、時代遅れの結果が出ることを避けるために、研究者らは、間もなく結果が期待されるトライデント試験に従って、TTFを併用して開始することを計画している。 それにもかかわらず、トライデントの結果が陰性だった場合、研究者は現在の標準治療に従って TTF を使用するための修正案を提出することになります。 この逆は、すべての施設との広範な議論、計画、トレーニングが必要となるため、試験の途中では不可能です。 TTF の使用に関するバランスは、ランダム化プロセスの階層化によって確保されます。

並行群計画によるこの第 3 相非盲検多施設ランダム化対照試験の研究計画の詳細は、それぞれの小見出しの下に示されています。

研究の種類

介入

入学 (推定)

200

段階

  • フェーズ 3

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究連絡先

研究連絡先のバックアップ

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

  • 大人
  • 高齢者

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

説明

包含基準:

  • 新たに診断された神経膠芽腫/神経膠肉腫、IDH 野生型
  • メチル化MGMTプロモーター
  • 世界保健機関のパフォーマンスステータス 0-2
  • 18~70歳

除外基準:

  • 3年以内の以前の悪性腫瘍、または非治癒的に治療された悪性腫瘍
  • 過去に頭部に関わる化学療法または放射線療法を受けたことがある
  • プロトコル外の腫瘍特異的治療
  • 重篤な併存疾患

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか?

デザインの詳細

  • 主な目的:処理
  • 割り当て:ランダム化
  • 介入モデル:並列代入
  • マスキング:なし(オープンラベル)

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的:治療アーム

テモゾロミド(TMZ)とロムスチン(LOM)治療を受けた腕。

LOM/TMZ の 6 サイクル RT の 1 日目から開始します。 周期は42日。 期間は9か月。

実験的治療群: テモゾロミドとロムスチンの組み合わせ、2 つの別々の錠剤を一緒に服用
他の名前:
  • TMZ
実験的治療群: テモゾロミドとロムスチンの組み合わせ、2 つの別々の錠剤を一緒に服用
他の名前:
  • LOM
アクティブコンパレータ:標準アーム

テモゾロミドのみによる標準治療を受けた腕。

RT中およびRT開始1日目からTMZ 75 mg/m2を毎日経口投与。 これに続いて、RT 終了の 4 週間後に開始する 6 サイクルの TMZ が続きます。 周期は28日。 期間は8.5か月。

実験的治療群: テモゾロミドとロムスチンの組み合わせ、2 つの別々の錠剤を一緒に服用
他の名前:
  • TMZ

この研究は何を測定していますか?

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
全生存
時間枠:無作為化の日から死亡または36か月の追跡調査(FU)まで評価される
カプランマイヤープロットで視覚化し、ログランクテストでテスト
無作為化の日から死亡または36か月の追跡調査(FU)まで評価される

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
無増悪生存期間 (PFS)
時間枠:ランダム化の日から死亡または36か月のFUまで評価
修正された神経腫瘍学反応評価(mRANO)基準に従った放射線学的または臨床的PFS(カプラン・マイヤープロット、ログランク検定)
ランダム化の日から死亡または36か月のFUまで評価
生活の質(QoL)
時間枠:インフォームドコンセント後のベースライン、無作為化および治療開始前、治療開始から6週目=放射線療法終了、治療開始から24週間ごと、最大36か月間実施。

EORTC QOLTC Questionnaire (EORTC QLQ-30) による脳腫瘍モジュール 20。最小臨床重要差 (MCID) を評価します (すなわち、 臨床的に関連のある差異)ガイドラインに従って。

これらのアンケートには、合計 30 + 20 の QoL 関連の質問が含まれており、名目上のスケール (0 ~ 5 ポイント) で採点されます。各質問の結果は、コンピューターによる検査と、QoL の同じ側面に関連する質問のために記録されます(例: 感情的な幸福度)がこの次元の総合スコアとして総合されます。 さまざまな側面のスコアは、試験全体を通じて繰り返される評価間、および試験の 2 つの部門間で比較されます。

8 つの異なる時点で分析:

  1. 治療開始 = 1日目
  2. 最初の評価から 6 週間後: 最初の月の半ば (1.5)
  3. 今後、6 か月ごと: 月 7.5
  4. 13.5月
  5. 19.5月
  6. 25.5月
  7. 31.5月
  8. 37.5 か月目 (4 年間の追跡終了)
インフォームドコンセント後のベースライン、無作為化および治療開始前、治療開始から6週目=放射線療法終了、治療開始から24週間ごと、最大36か月間実施。
神経認知 - 言語記憶
時間枠:インフォームドコンセント後のベースライン、無作為化および治療開始前、治療開始から6週目=放射線療法終了、治療開始から24週間ごと、最大36か月間実施。

言語記憶テスト: 参加者は 15 個の単語を学習して思い出すという課題を課されます。 彼らは、15 の気を散らすもの (その他の単語) の中から単語を認識するように求められます。 テストはテスト セッションの終了時 (約 30 分後) に繰り返されます。 このテストでは、参加者がどれだけ単語を学習し思い出すことができるかを測定します。 スコアが低い場合は、言語記憶が困難であることを示します。

8 つの異なる時点で分析:

  1. 治療の開始 (RT/化学療法/TTFields) = 1 日目
  2. 最初の評価から 6 週間後: 最初の月の半ば (1.5)
  3. 今後、6 か月ごと: 月 7.5
  4. 13.5月
  5. 19.5月
  6. 25.5月
  7. 31.5月
  8. 37.5 か月目 (4 年間の追跡終了)

患者は、脳腫瘍患者の認知機能障害を検出する感度が証明されたコンピューター化されたテストバッテリー「CNS Vital Signs」でモニタリングされる。 バッテリーは 8 つのサブテストで構成されます。

インフォームドコンセント後のベースライン、無作為化および治療開始前、治療開始から6週目=放射線療法終了、治療開始から24週間ごと、最大36か月間実施。
神経認知 - 視覚記憶
時間枠:インフォームドコンセント後のベースライン、無作為化および治療開始前、治療開始から6週目 = 放射線療法終了、および治療開始から24週間ごとに最大36か月間実施。

視覚記憶テスト: 参加者は 15 の幾何学的形状を学習して思い出すという課題を課されます。 彼らは、15 個の気を散らすもの (他の形状) の中からこれらを認識するように求められます。 テストはテスト セッションの終了時 (約 30 分後) に繰り返されます。 このテストでは、参加者が幾何学的形状をどの程度学習し、思い出すことができるかを測定します。 スコアが低い場合は、視覚的な記憶が困難であることを示します。

8 つの異なる時点で分析:

  1. 治療の開始 (RT/化学療法/TTFields) = 1 日目
  2. 最初の評価から 6 週間後: 最初の月の半ば (1.5)
  3. 今後、6 か月ごと: 月 7.5
  4. 13.5月
  5. 19.5月
  6. 25.5月
  7. 31.5月
  8. 37.5 か月目 (4 年間の追跡終了)

患者は、脳腫瘍患者の認知障害を検出する感度が証明されたコンピュータ化されたテストバッテリー「CNSバイタルサイン」(CNS=中枢神経系)でモニタリングされる。 バッテリーは 8 つのサブテストで構成されます。

インフォームドコンセント後のベースライン、無作為化および治療開始前、治療開始から6週目 = 放射線療法終了、および治療開始から24週間ごとに最大36か月間実施。
神経認知 - モーター速度と微細なモーター制御
時間枠:インフォームドコンセント後のベースライン、無作為化および治療開始前、治療開始から6週目=放射線療法終了、治療開始から24週間ごと、最大36か月間実施。

フィンガータッピングテスト: このテストでは、モーターの速度と精密なモーター制御を測定します。 参加者は、コンピューターのキーの上部を両手で軽くたたく「タッピング」セッションを 3 回実行します。 このテストでは、参加者がそれぞれの手で何回「タッピング」を行うかを測定します。 モーターの速度は利き手に応じて変化します。 スコアが低い場合は、モーターの速度が低下していることを示します。

8 つの異なる時点で分析:

  1. 治療の開始 (RT/化学療法/TTFields) = 1 日目
  2. 最初の評価から 6 週間後: 最初の月の半ば (1.5)
  3. 今後、6 か月ごと: 月 7.5
  4. 13.5月
  5. 19.5月
  6. 25.5月
  7. 31.5月
  8. 37.5 か月目 (4 年間の追跡終了)

患者は、脳腫瘍患者の認知機能障害を検出する感度が証明されたコンピューター化されたテストバッテリー「CNS Vital Signs」でモニタリングされる。 バッテリーは 8 つのサブテストで構成されます。

インフォームドコンセント後のベースライン、無作為化および治療開始前、治療開始から6週目=放射線療法終了、治療開始から24週間ごと、最大36か月間実施。
神経認知 - 認知速度
時間枠:インフォームドコンセント後のベースライン、無作為化および治療開始前、治療開始から6週目=放射線療法終了、治療開始から24週間ごと、最大36か月間実施。

シンボルデジットコーディング: このテストでは、視覚スキャン、視覚知覚、視覚記憶、運動能力などの同時認知プロセス中の認知速度を測定します。 スコアが低い場合は、衝動性、知覚の困難、または処理速度の低下を示している可能性があります。

8 つの異なる時点で分析:

  1. 治療の開始 (RT/化学療法/TTFields) = 1 日目
  2. 最初の評価から 6 週間後: 最初の月の半ば (1.5)
  3. 今後、6 か月ごと: 月 7.5
  4. 13.5月
  5. 19.5月
  6. 25.5月
  7. 31.5月
  8. 37.5 か月目 (4 年間の追跡終了)

患者は、脳腫瘍患者の認知機能障害を検出する感度が証明されたコンピューター化されたテストバッテリー「CNS Vital Signs」でモニタリングされる。 バッテリーは 8 つのサブテストで構成されます。

インフォームドコンセント後のベースライン、無作為化および治療開始前、治療開始から6週目=放射線療法終了、治療開始から24週間ごと、最大36か月間実施。
神経認知 - 単純および複雑な反応時間、抑制/脱抑制、精神的柔軟性、集中力。
時間枠:インフォームドコンセント後のベースライン、無作為化および治療開始前、治療開始から6週目=放射線療法終了、治療開始から24週間ごと、最大36か月間実施。

ストループテスト: このテストでは、単純および複雑な反応時間、抑制/脱抑制、精神的柔軟性、集中力を測定します。 また、参加者がタスクの変化や複雑さの増加にどれだけ適応できるかも測定します。 反応時間が長い場合は、精神力が低下していることを示します。 多数のエラーは、衝動性、認識困難、または処理速度の低下を示しています。

8 つの異なる時点で分析:

  1. 治療の開始 (RT/化学療法/TTFields) = 1 日目
  2. 最初の評価から 6 週間後: 最初の月の半ば (1.5)
  3. 今後、6 か月ごと: 月 7.5
  4. 13.5月
  5. 19.5月
  6. 25.5月
  7. 31.5月
  8. 37.5 か月目 (4 年間の追跡終了)

患者は、脳腫瘍患者の認知機能障害を検出する感度が証明されたコンピューター化されたテストバッテリー「CNS Vital Signs」でモニタリングされる。 バッテリーは 8 つのサブテストで構成されます。

インフォームドコンセント後のベースライン、無作為化および治療開始前、治療開始から6週目=放射線療法終了、治療開始から24週間ごと、最大36か月間実施。
神経認知 - 注意
時間枠:インフォームドコンセント後のベースライン、無作為化および治療開始前、治療開始から6週目=放射線療法終了、治療開始から24週間ごと、最大36か月間実施。

注意転換テスト: このテストでは、参加者がどの程度注意を転換して同時タスクを実行できるかを測定します。 参加者は一時的に変更されたルールに応じて対応を調整する必要があります。 高い正答率と短い反応時間により、標準/良好なスコアが得られます。

8 つの異なる時点で分析:

  1. 治療の開始 (RT/化学療法/TTFields) = 1 日目
  2. 最初の評価から 6 週間後: 最初の月の半ば (1.5)
  3. 今後、6 か月ごと: 月 7.5
  4. 13.5月
  5. 19.5月
  6. 25.5月
  7. 31.5月
  8. 37.5 か月目 (4 年間の追跡終了)

患者は、脳腫瘍患者の認知機能障害を検出する感度が証明されたコンピューター化されたテストバッテリー「CNS Vital Signs」でモニタリングされる。 バッテリーは 8 つのサブテストで構成されます。

インフォームドコンセント後のベースライン、無作為化および治療開始前、治療開始から6週目=放射線療法終了、治療開始から24週間ごと、最大36か月間実施。
神経認知 - 注意、警戒心、反応時間
時間枠:インフォームドコンセント後のベースライン、無作為化および治療開始前、治療開始から6週目=放射線療法終了、治療開始から24週間ごと、最大36か月間実施。

継続的パフォーマンス テスト: このテストでは、注意力、警戒心、反応時間を測定します。 ほとんどの通常の参加者は、このテストでほぼ完璧な結果を達成します。 応答時間が長い場合は、精神力の低下または注意力の低下を示します。

8 つの異なる時点で分析:

  1. 治療の開始 (RT/化学療法/TTFields) = 1 日目
  2. 最初の評価から 6 週間後: 最初の月の半ば (1.5)
  3. 今後、6 か月ごと: 月 7.5
  4. 13.5月
  5. 19.5月
  6. 25.5月
  7. 31.5月
  8. 37.5 か月目 (4 年間の追跡終了)

患者は、脳腫瘍患者の認知機能障害を検出する感度が証明されたコンピューター化されたテストバッテリー「CNS Vital Signs」でモニタリングされる。 バッテリーは 8 つのサブテストで構成されます。

インフォームドコンセント後のベースライン、無作為化および治療開始前、治療開始から6週目=放射線療法終了、治療開始から24週間ごと、最大36か月間実施。
神経認知 - 知覚
時間枠:インフォームドコンセント後のベースライン、無作為化および治療開始前、治療開始から6週目=放射線療法終了、治療開始から24週間ごと、最大36か月間実施。

感情知覚テスト: このテストでは、参加者が特定の感情をどの程度認識して識別できるか、また社会情報を認識して理解する能力を測定します。 スコアが低い場合は、感情の認識が困難であることを示します。

8 つの異なる時点で分析:

  1. 治療の開始 (RT/化学療法/TTFields) = 1 日目
  2. 最初の評価から 6 週間後: 最初の月の半ば (1.5)
  3. 今後、6 か月ごと: 月 7.5
  4. 13.5月
  5. 19.5月
  6. 25.5月
  7. 31.5月
  8. 37.5 か月目 (4 年間の追跡終了)

患者は、脳腫瘍患者の認知機能障害を検出する感度が証明されたコンピューター化されたテストバッテリー「CNS Vital Signs」でモニタリングされる。 バッテリーは 8 つのサブテストで構成されます。

インフォームドコンセント後のベースライン、無作為化および治療開始前、治療開始から6週目=放射線療法終了、治療開始から24週間ごと、最大36か月間実施。
有害事象 (AE)
時間枠:ランダム化の日から死亡または36か月のFUまで評価

有害事象の共通用語基準 (CTCAE) による。 (グループ間の記述統計)。 イベントの重症度および治療との関係による AE の補足分析が実行されます (Chi2 テスト)。 用量の減量、その後のコースでの治療の遅延、および早期の中止についても説明します。

ファーマコビジランス サルグレンスカ大学病院は、すべての重篤な有害事象について公平な評価を提供します。 これにより、患者の安全を確保するためにスポンサーをサポートするための適格な評価が保証されます。 データ安全監視委員会 (DSMB) は、事前に計画された中間分析を実行するために任命されています。 予期せぬ重篤な有害事象が疑われる場合には、DSMB の即時臨時会議が開催されます。 委員会は裁判の中止や中止を勧告することができる。

ランダム化の日から死亡または36か月のFUまで評価

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (推定)

2024年5月15日

一次修了 (推定)

2028年12月15日

研究の完了 (推定)

2031年12月15日

試験登録日

最初に提出

2024年4月29日

QC基準を満たした最初の提出物

2024年5月14日

最初の投稿 (実際)

2024年5月17日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2024年5月17日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2024年5月14日

最終確認日

2024年4月1日

詳しくは

本研究に関する用語

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

はい

IPD プランの説明

提案されたランダム化比較試験(RCT)は長年にわたって実施される予定であり、研究者らは古い結果を避けたいと考えているため、この提案されたRCTの結果とは独立して、非常に類似した段階のこの研究のデータをプールするための協力が行われる予定です。 3 試験、NOA-09 研究。 ここで、研究者は、臨床上の利益と時間およびコストのバランスを適切に取るためにメタ分析を設定します。 したがって、データは調査結果を裏付けるために新しいサブプロジェクトに使用されます。

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

いいえ

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

米国で製造され、米国から輸出された製品。

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

膠芽腫、IDH野生型の臨床試験

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