洛莫司汀联合 MGMT 甲基化胶质母细胞瘤患者的标准护理
替莫唑胺/洛莫司汀 (TMZ/LOM) 联合疗法与标准 TMZ 疗法治疗新诊断 MGMT 启动子甲基化胶质母细胞瘤 (IDHwt) 患者的 III 期试验 +/- 肿瘤治疗野 (Optune)
背景：众所周知，胶质母细胞瘤（GBM）很难治疗，目前的治疗方法通常只能延长生命几个月。 标准治疗包括手术、随后进行放疗和替莫唑胺 (TMZ) 化疗。 然而，当肿瘤的α6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶（MGMT）基因被甲基化时，TMZ 的功效显着增强。 最近的研究，例如 NOA-09 试验，表明在 TMZ 中添加洛莫司汀 (LOM) 可以改善具有这种特定肿瘤特征的患者的预后。
假设：研究人员假设，与仅接受 TMZ 治疗的患者相比，在 TMZ 方案中添加 LOM 将显着提高具有甲基化 MGMT 启动子的新诊断胶质母细胞瘤患者的生存率。
治疗计划：该研究将参与者随机分配到两组：
- 对照组：放射治疗期间和放射治疗后使用 TMZ 标准治疗。
- 实验组：TMZ联合LOM，从放疗第一天开始。
结果测量：主要的结果测量是生存。 其他结果将包括无进展生存期（从随机化到肿瘤进展或死亡的时间）、安全性（治疗的副作用）、生活质量测量以及神经认知结果。
研究概览
详细说明
目前的证据：
在本节中，研究人员重点介绍了当前护理标准背后的证据，以及支持我们方法的新数据。 Stupp 的随机对照试验表明，放疗 (RT) 与同步和辅助 TMZ 一起可延长生存期。 NORDIC 试验研究了 TMZ 与 RT 对老年患者亚组的作用，结果表明 TMZ 的生存率更高，特别是对于那些接受 mMGMT 的患者。 LOM 已用于治疗胶质瘤数十年，通常与丙卡巴肼和长春新碱 (PCV) 联合使用，但近年来它被用于胶质母细胞瘤患者，作为 TMZ 失败后的二线治疗。
肿瘤治疗场（TTF，交替低强度电磁场）的 3 期试验显示胶质母细胞瘤患者的生存期延长，但尚未得到普遍应用/批准。 尽管采用手术、RT、TMZ 和 TTFields 等全面多模式治疗，中位生存期仍<2 年。 进一步改善这些患者的治疗的医疗需求尚未得到满足。
一项随机对照试验 (NOA-09) 提供了初步数据，以利用 mMGMT 在胶质母细胞瘤中的特定漏洞（尽管在该试验中没有使用 TTF）。 TMZ-LOM 组合的总体耐受性是可以接受的，因为大多数不良事件 (AE) 是中度且短暂的。 此外，健康相关的生活质量（HRQoL）和神经认知在各组之间没有差异。
估计样本量和功效：
样本量计算基于 CeTeG/NOA-09 试验的结果。 考虑到流失，总共 200 名 mMGMT GBM 患者必须被随机分组。 在任何治疗开始前退出的患者将被替换，这将导致 200 多名患者被随机分组。 对于总生存期 (OS)，将对所有开始放化疗第一天的患者进行分析（改良 ITT）。 对于每个方案，所有已完成治疗组第 6 周的患者都将进行结果分析。 化疗开始后失访的患者将根据退出时审查的观察结果进行评估。 大约 45% 的新诊断患者患有 mMGMT，因此对于 200 名随机患者，至少将筛选 445 名患者。
除了已经描述的统计数据之外：
中心和 TTField 的随机化是分层的。 主要验证性分析将基于修改后的意向治疗 (mITT) 人群。
生存参数从随机化之日起以天为单位进行测量。 将报告中值时间估计值以及 95% 置信区间。 所有附加分析都将是描述性的。
统计分析计划（SAP）和统计学家的盲法将确保分析的透明度和稳健性。
最后，同样为了避免产生过时的结果，研究人员计划根据 Trident 试验启动 TTF，预计很快就会有结果。 然而，如果 Trident 结果呈阴性，研究人员将根据当前的护理标准提交使用 TTF 的修正案。 在试验过程中，相反的情况是不可能的，因为这需要与所有站点进行广泛的讨论、规划和培训。 通过随机化过程中的分层确保 TTF 使用的平衡。
该 3 期、开放标签、多中心随机对照试验与平行组设计的研究设计的更多细节在各自的小标题下介绍。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Asgeir S Jakola, MD, PhD
- 电话号码：+46313429741
- 邮箱：asgeir.jakola@vgregion.se
研究联系人备份
- 姓名：Annika Malmström, MD. PhD
- 邮箱：annika.malmstrom@regionostergotland.se
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 新诊断的胶质母细胞瘤/胶质肉瘤，IDH 野生型
- 甲基化 MGMT 启动子
- 世界卫生组织绩效状况 0-2
- 年龄18-70岁
排除标准：
- 3 年内既往患有恶性肿瘤或接受过非治愈性治疗的恶性肿瘤
- 既往头部接受过化疗或放疗
- 方案外肿瘤特异性治疗
- 严重的合并症
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：治疗臂
手臂接受替莫唑胺 (TMZ) 加洛莫司汀 (LOM) 治疗。 6 个 LOM/TMZ 周期 开始 RT 第 1 天。 周期长度为42天。 持续时间9个月。 |
在实验治疗组中：替莫唑胺和洛莫司汀的组合，两种单独的药片一起服用
其他名称：
在实验治疗组中：替莫唑胺和洛莫司汀的组合，两种单独的药片一起服用
其他名称：
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有源比较器：标准臂
仅接受替莫唑胺标准护理治疗的手臂。 放疗期间和放疗第一天开始每天口服 TMZ 75 mg/m2。 随后是 6 个周期的 TMZ，在 RT 结束后 4 周开始。 周期长度28天。 持续时间8.5个月。 |
在实验治疗组中：替莫唑胺和洛莫司汀的组合，两种单独的药片一起服用
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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总生存率
大体时间：从随机分组之日到死亡或 36 个月随访 (FU) 进行评估
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使用 Kaplan-Meier 图可视化，使用对数秩检验进行测试
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从随机分组之日到死亡或 36 个月随访 (FU) 进行评估
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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无进展生存期（PFS）
大体时间：从随机分组之日到死亡或 36 个月 FU 进行评估
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根据修改后的神经肿瘤学反应评估 (mRANO) 标准的放射学或临床 PFS（Kaplan-Meier 图、对数秩检验）
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从随机分组之日到死亡或 36 个月 FU 进行评估
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生活质量（QoL）
大体时间：在知情同意后、随机分组和开始治疗之前、治疗开始后第 6 周 = 放疗结束、以及治疗开始后每 24 周进行一次，最多持续 36 个月。
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根据 EORTC 生活质量问卷（EORTC QLQ-30），脑癌模块 20；评估最小临床重要差异（MCID）（即 临床相关差异）根据指南。 这些问卷总共包含 30 + 20 个与生活质量相关的问题，按名义量表评分（0-5 分）；每个问题的结果都会被记录下来，以供计算机考试以及与生活质量相同维度相关的问题（例如，生活质量）。 情绪健康）综合起来得出该维度的总分。 将在整个试验期间的重复评估之间以及试验的两个组之间比较不同维度的分数。 8个不同时间点的分析：
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在知情同意后、随机分组和开始治疗之前、治疗开始后第 6 周 = 放疗结束、以及治疗开始后每 24 周进行一次，最多持续 36 个月。
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神经认知——语言记忆
大体时间：在知情同意后、随机分组和开始治疗之前、治疗开始后第 6 周 = 放疗结束、以及治疗开始后每 24 周进行一次，最多持续 36 个月。
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言语记忆测试：参与者的任务是学习和回忆 15 个单词。 他们被要求识别 15 个干扰项（其他单词）中的单词。 在测试结束时（大约 30 分钟后）重复测试。 该测试衡量参与者学习和记忆单词的能力。 低分表明言语记忆困难。 8个不同时间点的分析：
将使用“中枢神经系统生命体征”对患者进行监测，这是一种经过验证的计算机化测试电池，具有经过验证的灵敏度，可以检测脑肿瘤患者的认知障碍。 电池由8个分项测试组成。 |
在知情同意后、随机分组和开始治疗之前、治疗开始后第 6 周 = 放疗结束、以及治疗开始后每 24 周进行一次，最多持续 36 个月。
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神经认知——视觉记忆
大体时间：在知情同意后、随机分组和开始治疗之前、治疗开始后第 6 周 = 放疗结束、以及治疗开始后每 24 周进行一次，最多持续 36 个月。
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视觉记忆测试：参与者的任务是学习和回忆 15 个几何形状。 他们被要求从 15 个干扰物（其他形状）中识别出这些。 在测试结束时（大约 30 分钟后）重复测试。 该测试衡量参与者学习和回忆几何形状的能力。 低分表明视觉记忆困难。 8个不同时间点的分析：
将使用“CNS 生命体征”（CNS = 中枢神经系统）对患者进行监测，这是一种经过验证的计算机化测试电池，具有经过验证的灵敏度，可以检测脑肿瘤患者的认知障碍。 电池由8个分项测试组成。 |
在知情同意后、随机分组和开始治疗之前、治疗开始后第 6 周 = 放疗结束、以及治疗开始后每 24 周进行一次，最多持续 36 个月。
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神经认知 - 运动速度和精细运动控制
大体时间：在知情同意后、随机分组和开始治疗之前、治疗开始后第 6 周 = 放疗结束、以及治疗开始后每 24 周进行一次，最多持续 36 个月。
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手指敲击测试：该测试测量电机速度和精细电机控制。 参与者将执行三个“敲击”会话，用每只手轻轻敲击计算机上的按键顶部。 该测试测量参与者每只手进行的“敲击”次数。 电机速度根据手的优势而变化。 低分表示运动速度减慢。 8个不同时间点的分析：
将使用“中枢神经系统生命体征”对患者进行监测，这是一种经过验证的计算机化测试电池，具有经过验证的灵敏度，可以检测脑肿瘤患者的认知障碍。 电池由8个分项测试组成。 |
在知情同意后、随机分组和开始治疗之前、治疗开始后第 6 周 = 放疗结束、以及治疗开始后每 24 周进行一次，最多持续 36 个月。
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神经认知-认知速度
大体时间：在知情同意后、随机分组和开始治疗之前、治疗开始后第 6 周 = 放疗结束、以及治疗开始后每 24 周进行一次，最多持续 36 个月。
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符号数字编码：该测试测量同时认知过程中的认知速度，例如视觉扫描、视觉感知、视觉记忆和运动技能。 低分可能表明冲动、感知困难或处理速度受损。 8个不同时间点的分析：
将使用“中枢神经系统生命体征”对患者进行监测，这是一种经过验证的计算机化测试电池，具有经过验证的灵敏度，可以检测脑肿瘤患者的认知障碍。 电池由8个分项测试组成。 |
在知情同意后、随机分组和开始治疗之前、治疗开始后第 6 周 = 放疗结束、以及治疗开始后每 24 周进行一次，最多持续 36 个月。
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神经认知——简单和复杂的反应时间、抑制/去抑制、心理灵活性和集中注意力。
大体时间：在知情同意后、随机分组和开始治疗之前、治疗开始后第 6 周 = 放疗结束、以及治疗开始后每 24 周进行一次，最多持续 36 个月。
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斯特鲁普测试：该测试测量简单和复杂的反应时间、抑制/去抑制、心理灵活性和集中注意力。 它还衡量参与者适应变化和任务复杂性增加的能力。 反应时间过长表明思维速度变慢。 大量错误表明冲动、感知困难或处理速度受损。 8个不同时间点的分析：
将使用“中枢神经系统生命体征”对患者进行监测，这是一种经过验证的计算机化测试电池，具有经过验证的灵敏度，可以检测脑肿瘤患者的认知障碍。 电池由8个分项测试组成。 |
在知情同意后、随机分组和开始治疗之前、治疗开始后第 6 周 = 放疗结束、以及治疗开始后每 24 周进行一次，最多持续 36 个月。
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神经认知——注意力
大体时间：在知情同意后、随机分组和开始治疗之前、治疗开始后第 6 周 = 放疗结束、以及治疗开始后每 24 周进行一次，最多持续 36 个月。
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注意力转移测试：该测试衡量参与者转移注意力和同时执行任务的能力。 参与者必须根据临时更改的规则调整自己的反应。 正常/良好的分数是通过高比例的正确答案和较短的反应时间获得的。 8个不同时间点的分析：
将使用“中枢神经系统生命体征”对患者进行监测，这是一种经过验证的计算机化测试电池，具有经过验证的灵敏度，可以检测脑肿瘤患者的认知障碍。 电池由8个分项测试组成。 |
在知情同意后、随机分组和开始治疗之前、治疗开始后第 6 周 = 放疗结束、以及治疗开始后每 24 周进行一次，最多持续 36 个月。
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神经认知——注意力、警惕性和反应时间
大体时间：在知情同意后、随机分组和开始治疗之前、治疗开始后第 6 周 = 放疗结束、以及治疗开始后每 24 周进行一次，最多持续 36 个月。
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连续性能测试：该测试测量注意力、警惕性和反应时间。 大多数正常参与者在这项测试中取得了近乎完美的结果。 反应时间过长表明精神迟缓或注意力受损。 8个不同时间点的分析：
将使用“中枢神经系统生命体征”对患者进行监测，这是一种经过验证的计算机化测试电池，具有经过验证的灵敏度，可以检测脑肿瘤患者的认知障碍。 电池由8个分项测试组成。 |
在知情同意后、随机分组和开始治疗之前、治疗开始后第 6 周 = 放疗结束、以及治疗开始后每 24 周进行一次，最多持续 36 个月。
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神经认知 - 知觉
大体时间：在知情同意后、随机分组和开始治疗之前、治疗开始后第 6 周 = 放疗结束、以及治疗开始后每 24 周进行一次，最多持续 36 个月。
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情绪感知测试：该测试衡量参与者感知和识别特定情绪的能力以及他们感知和理解社会信息的能力。 低分表明情绪感知有困难。 8个不同时间点的分析：
将使用“中枢神经系统生命体征”对患者进行监测，这是一种经过验证的计算机化测试电池，具有经过验证的灵敏度，可以检测脑肿瘤患者的认知障碍。 电池由8个分项测试组成。 |
在知情同意后、随机分组和开始治疗之前、治疗开始后第 6 周 = 放疗结束、以及治疗开始后每 24 周进行一次，最多持续 36 个月。
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不良事件（AE）
大体时间：从随机分组之日到死亡或 36 个月 FU 进行评估
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根据不良事件通用术语标准 (CTCAE)。 （组间的描述性统计）。 将根据事件的严重程度以及与治疗的关系对 AE 进行补充分析（Chi2 检验）。 还将描述剂量减少、后续疗程中的治疗延迟和过早停药。 萨尔格伦斯卡大学医院药物警戒将对所有严重不良事件进行公正的评估。 这确保了合格的评估，以支持申办者确保患者安全。 指定数据安全监控委员会 (DSMB) 来执行预先计划的中期分析。 如果怀疑出现意外的严重不良事件，DSMB 将立即召开临时会议。 委员会可以建议暂停或停止试验。 |
从随机分组之日到死亡或 36 个月 FU 进行评估
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Annika Malmström, MD, PhD、University Hospital, Linkoeping
出版物和有用的链接
一般刊物
- Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ, Belanger K, Brandes AA, Marosi C, Bogdahn U, Curschmann J, Janzer RC, Ludwin SK, Gorlia T, Allgeier A, Lacombe D, Cairncross JG, Eisenhauer E, Mirimanoff RO; European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor and Radiotherapy Groups; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005 Mar 10;352(10):987-96. doi: 10.1056/NEJMoa043330.
- Stupp R, Taillibert S, Kanner A, Read W, Steinberg D, Lhermitte B, Toms S, Idbaih A, Ahluwalia MS, Fink K, Di Meco F, Lieberman F, Zhu JJ, Stragliotto G, Tran D, Brem S, Hottinger A, Kirson ED, Lavy-Shahaf G, Weinberg U, Kim CY, Paek SH, Nicholas G, Bruna J, Hirte H, Weller M, Palti Y, Hegi ME, Ram Z. Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017 Dec 19;318(23):2306-2316. doi: 10.1001/jama.2017.18718. Erratum In: JAMA. 2018 May 1;319(17):1824.
- Malmstrom A, Gronberg BH, Marosi C, Stupp R, Frappaz D, Schultz H, Abacioglu U, Tavelin B, Lhermitte B, Hegi ME, Rosell J, Henriksson R; Nordic Clinical Brain Tumour Study Group (NCBTSG). Temozolomide versus standard 6-week radiotherapy versus hypofractionated radiotherapy in patients older than 60 years with glioblastoma: the Nordic randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012 Sep;13(9):916-26. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70265-6. Epub 2012 Aug 8.
- Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, Hamou MF, de Tribolet N, Weller M, Kros JM, Hainfellner JA, Mason W, Mariani L, Bromberg JE, Hau P, Mirimanoff RO, Cairncross JG, Janzer RC, Stupp R. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med. 2005 Mar 10;352(10):997-1003. doi: 10.1056/NEJMoa043331.
- Weller M, Le Rhun E. How did lomustine become standard of care in recurrent glioblastoma? Cancer Treat Rev. 2020 Jul;87:102029. doi: 10.1016/j.ctrv.2020.102029. Epub 2020 May 4.
- Herrlinger U, Tzaridis T, Mack F, Steinbach JP, Schlegel U, Sabel M, Hau P, Kortmann RD, Krex D, Grauer O, Goldbrunner R, Schnell O, Bahr O, Uhl M, Seidel C, Tabatabai G, Kowalski T, Ringel F, Schmidt-Graf F, Suchorska B, Brehmer S, Weyerbrock A, Renovanz M, Bullinger L, Galldiks N, Vajkoczy P, Misch M, Vatter H, Stuplich M, Schafer N, Kebir S, Weller J, Schaub C, Stummer W, Tonn JC, Simon M, Keil VC, Nelles M, Urbach H, Coenen M, Wick W, Weller M, Fimmers R, Schmid M, Hattingen E, Pietsch T, Coch C, Glas M; Neurooncology Working Group of the German Cancer Society. Lomustine-temozolomide combination therapy versus standard temozolomide therapy in patients with newly diagnosed glioblastoma with methylated MGMT promoter (CeTeG/NOA-09): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2019 Feb 16;393(10172):678-688. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31791-4. Epub 2019 Feb 14.
- Weller J, Tzaridis T, Mack F, Steinbach JP, Schlegel U, Hau P, Krex D, Grauer O, Goldbrunner R, Bahr O, Uhl M, Seidel C, Tabatabai G, Brehmer S, Bullinger L, Galldiks N, Schaub C, Kebir S, Stummer W, Simon M, Fimmers R, Coch C, Glas M, Herrlinger U, Schafer N. Health-related quality of life and neurocognitive functioning with lomustine-temozolomide versus temozolomide in patients with newly diagnosed, MGMT-methylated glioblastoma (CeTeG/NOA-09): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019 Oct;20(10):1444-1453. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30502-9. Epub 2019 Sep 2.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (估计的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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其他研究编号
- 2023-506998-35-00
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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