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적극적인 감시를 받는 국소 전립선암 환자의 종양 성장을 예방하는 석류 추출물 알약

2020년 1월 31일 업데이트: National Cancer Institute (NCI)

능동적 감시를 받는 임상적으로 국소화된 전립선암 환자를 대상으로 석류 열매 추출물/Pomx™의 IIA상 탐색, 무작위, 위약 대조 시험

이 무작위 2상 시험은 치료 계획으로 관찰을 선택한 신체의 특정 부분(국소화)으로 제한되는 전립선암 환자의 종양 성장을 예방하기 위해 석류 추출물 알약을 연구합니다. 석류 추출물 알약을 사용하면 국소 전립선암 환자의 질병 진행을 늦출 수 있습니다.

연구 개요

상세 설명

기본 목표:

I. 1년 동안 매일 복용한 석류 열매 추출물(PFE) 1000mg이 기준선에서 연구 종료 시점(52주)까지 인슐린 유사 성장 인자(IGF-1)의 혈장 수치에 미치는 영향을 결정하기 위해 초기 단계 전립선 암에 대한 능동 감시(AS).

2차 목표:

I. 52주 기간 동안 PFE 대 위약의 1일 1회 경구 투여에 대한 순응도를 평가하기 위함.

II. 52주(+/- 1주) 동안 매일 복용했을 때 PFE 대 위약의 독성을 평가합니다.

III. 종양의 존재 또는 부재, 종양의 범위 및 글리슨 점수를 포함하는 연구 생검 결과의 마지막에 PFE 대 위약을 사용한 52주 일일 투여의 효과를 비교하고 연관시키기 위함.

IV. 세 가지 관심 영역에서 PFE 대 위약에 대한 반응과 다음 바이오마커의 조절을 비교하고 연관시키기 위해: 완전 양성 생검 코어의 조직, 양성 코어의 종양 조직 및 양성 코어의 종양에 인접한 정상 조직; 혈장: 인슐린 유사 성장 인자 1/IGF 결합 단백질 3 비율(IGF-1/IGFBP-3 비율); 전립선 조직(정상 및 비정상): 세포사멸(CASPASE 3), Ki-67, 8OHdG, IGF-1R, 안드로겐 수용체, IGF-1, IGFBP-3, 전립선 특이 항원(PSA).

V. 축적의 증거(최저 수치)를 위해 혈장 및 소변에서 PFE 성분/대사물 측정: 엘라그산, 디메틸 엘라그산, 디메틸 엘라그산 글루쿠로나이드(DMEAG), 우롤리틴 A, 우롤리틴 A-글루쿠로나이드, 우롤리틴 B 및 우롤리틴 B-글루쿠로나이드 .

VI. Memorial Sloan Kettering Cancer Center 웹사이트에 제공된 계산을 사용하여 혈청에서 PSA 배가 시간(PSA DT)을 측정합니다.

VII. 전립선암에 대한 능동적 감시를 받고 있는 남성 집단에서 암 화학예방 시험의 실행 가능성을 평가합니다.

VIII. 혈청 테스토스테론 측정.

개요: 환자는 2개 그룹 중 1개 그룹으로 무작위 배정됩니다.

그룹 I: 환자는 52주(+/- 1주) 동안 매일 1회(QD) 석류 추출물 알약을 경구(PO)로 받습니다.

그룹 II: 환자는 52주(+/- 1주) 동안 위약 PO QD를 받습니다.

연구 유형

중재적

등록 (실제)

38

단계

  • 2 단계

연락처 및 위치

이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.

연구 장소

    • Massachusetts
      • Burlington, Massachusetts, 미국, 01805
        • Lahey Hospital and Medical Center
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, 미국, 55455
        • University of Minnesota/Masonic Cancer Center
    • Texas
      • San Antonio, Texas, 미국, 78229
        • Urology San Antonio Research PA
    • Wisconsin
      • Madison, Wisconsin, 미국, 53792
        • University of Wisconsin Hospital and Clinics

참여기준

연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.

자격 기준

공부할 수 있는 나이

21년 이상 (성인, 고령자)

건강한 자원 봉사자를 받아들입니다

아니

연구 대상 성별

남성

설명

포함 기준:

  • 참가자는 기준선 연구 방문 후 13개월 이내에 표준 치료 생검을 받아야 하고 낮은 등급의 임상적으로 국소화된 전립선암 진단을 받았어야 합니다(Gleason 점수 =< 3+3, 기준선에서 PSA < 10 ng/ ml 참가자 < 70세, 또는 글리슨 점수 = < 3+4 PSA 기준선 = < 참가자 >= 70세); 적격 참가자는 PSA 모니터링 및 연구 종료 시 수행되는 예정된 생검으로 AS를 받을 수 있고 기꺼이 받을 수 있는 남성입니다.
  • 연구 등록 기간 동안 전립선암에 대한 동시 치료(호르몬, 방사선 또는 전신 화학요법)가 계획되어 있지 않습니다(참가자가 증상, 신체 검사 소견, 급속히 증가하는 PSA 또는 질병 진행을 확인하는 방사선학적 소견과 같은 전립선암 진행의 임상적 증거를 입증하지 않는 한)
  • 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태 =< 1
  • 백혈구(WBC) >= 3000/mm^3
  • 혈소판 >= 100,000mm^3
  • 헤모글로빈 >= 10g/dL
  • 총 빌리루빈 =< 1.5 x 기관 정상 상한
  • Alkaline phosphatase =< 1.5 x 제도적 정상 상한
  • Aspartate aminotransferase(AST) =< 1.5 x 기관 정상 상한
  • 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) =< 1.5 x 기관 정상 상한
  • 기관 정상의 1.5 x 상한 이내의 혈청 크레아티닌
  • 나트륨 135-144mmol/L(포함)
  • 칼륨 3.2-4.8 mmol/L(포함)
  • 참가자는 성적 파트너가 가임 가능성이 있는 경우 의학적으로 승인된 피임 또는 금욕 방법을 사용해야 합니다.
  • 참가자는 연구 기간 동안 석류가 함유된 음식, 음료 및 보충제를 기꺼이 포기해야 합니다.
  • 서면 동의서를 이해하고 서명할 의사가 있는 능력

제외 기준:

  • 기준선 절차의 30일 이내의 모든 이전 전립선 수술; 참고: 생검은 수술로 간주되지 않습니다.
  • 지난 5년 이내에 다른 암(비흑색종 피부암 제외)의 증거
  • 어떤 이유로든 이전 골반 방사선
  • 참가자는 연구 중 또는 기준 연구 방문 6개월 이내에 5-알파 환원 효소 억제제를 복용할 수 없습니다.
  • 참가자는 카바마제핀(테그레톨)을 복용하지 않을 수 있습니다.
  • 참가자는 다른 조사 요원을 받을 수 없습니다.
  • PFE와 화학적 또는 생물학적 구성이 유사한 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력
  • 진행 중이거나 활동성 감염, 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질병
  • 증상이 있는 울혈성 심부전, 심근 경색증, 불안정 협심증 또는 지속적이고 안정한 협심증 또는 약물을 요하는 심장 부정맥의 에피소드와 같이 등록 전 12개월 이내에 모든 중요한 심장 사건(들)

공부 계획

이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.

연구는 어떻게 설계됩니까?

디자인 세부사항

  • 주 목적: 방지
  • 할당: 무작위
  • 중재 모델: 병렬 할당
  • 마스킹: 더블

무기와 개입

참가자 그룹 / 팔
개입 / 치료
실험적: 그룹 I(석류 추출물 알약)
환자는 52주(+/- 1주) 동안 석류 추출물 알약 PO QD를 받습니다.
상관 연구
상관 연구
주어진 PO
다른 이름들:
  • POMx
위약 비교기: 그룹 II(위약)
환자는 52주(+/- 1주) 동안 위약 PO QD를 받습니다.
상관 연구
주어진 PO
다른 이름들:
  • 위약 요법
  • PLCB
  • 가짜 치료
상관 연구

연구는 무엇을 측정합니까?

주요 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
혈장 IGF-1의 기준선에서 치료 후까지의 변화
기간: 12개월 기준
중간 종점 바이오마커의 조정을 위한 1차 종점은 연구 전에서 치료 후까지 정량 분석(ELISA)에 의한 IGF-1 혈장 수준의 변화가 될 것입니다. 위약 그룹과 석류 열매 추출물(PFE) 그룹에 대한 이러한 시점 간의 차이는 필요한 경우 정규화 변환을 사용하는 2-샘플 t-테스트 또는 Wilcoxon 순위-합 테스트를 사용하여 테스트됩니다.
12개월 기준

2차 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
준수: 프로토콜당 연구 약물을 복용한 참가자 수
기간: 최대 1년
기술 통계와 함께 치료 부문별로 요약하고 Wilcoxon 순위합 테스트를 사용하여 불균형을 테스트했습니다. 13주차, 26주차, 39주차 및 52주차(연구 종료)에 프로토콜당 각 방문에 대해 보고되었습니다.
최대 1년
유해 사례에 대한 공통 용어 기준(CTCAE)에 따라 등급이 매겨진 유해 사례의 발생률
기간: 최대 1년
연구 전반에 걸친 환자 독성은 여러 방식으로 요약될 것입니다. 임의의 독성의 존재 또는 부재, 최악의 CTCAE 등급 및 가장 강한 조사자-정의 관계는 모두 치료 부문에 의해 검사 및 특성화되고 적절하게 분석될 것이다(서수 데이터에 대한 윌콕슨 순위-합, 이분법 데이터에 대한 피셔의 정확 검정 및 로그 순위). 이벤트 데이터에 대한 시간 테스트).
최대 1년
기준선에서 혈장 바이오마커 수준의 변화: IGFBP-3
기간: 13주차, 26주차, 39주차, 52주차
그룹 간의 차이는 적절한 테스트를 통해 기준선과의 변화에 ​​대해 조사됩니다. 이분형 데이터의 경우 Fisher의 정확 테스트가 사용되며 서수 데이터의 경우 Wilcoxon 순위 합계 테스트가 사용되며 연속 데이터의 경우 필요한 경우 정규화 변환이 포함된 2-샘플 t-테스트 또는 Wilcoxon 순위 합계 테스트가 사용됩니다.
13주차, 26주차, 39주차, 52주차
기준선에서 혈장 바이오마커 수준의 변화: IGF-1/GFBP-3
기간: 13주차, 26주차, 39주차, 52주차
그룹 간의 차이는 적절한 테스트를 통해 기준선과의 변화에 ​​대해 조사됩니다. 이분형 데이터의 경우 Fisher의 정확 테스트가 사용되며 서수 데이터의 경우 Wilcoxon 순위 합계 테스트가 사용되며 연속 데이터의 경우 필요한 경우 정규화 변환이 포함된 2-샘플 t-테스트 또는 Wilcoxon 순위 합계 테스트가 사용됩니다.
13주차, 26주차, 39주차, 52주차
기준선에서 총 혈청 전립선 특이 항원(PSA)의 변화
기간: 최대 1년
최대 1년
혈청 테스토스테론의 변화
기간: 최대 1년
최대 1년
전립선 특이 항원 배가 시간(PSA DT)
기간: 최대 52주
PSA DT는 연구 참여(기준선 및 13주, 26주, 39주 및 52주) 동안 얻은 PSA 값으로부터 결정됩니다. PSA DT의 2차 평가변수는 연구 완료(52주차 또는 조기 종료 시점)의 값을 기반으로 합니다. 그러나 PSA DT는 26주차(3개의 값이 있는 가장 빠른 시점) 및 39주차부터 결정되어 기록됩니다. PSA 배가 시간은 여러 시점에서 PSA의 기울기를 기반으로 한 측정값입니다. 기울기가 상대적으로 평평한 경우 예상 배가 시간은 실제 연구 기간을 훨씬 초과할 수 있습니다. 따라서 값은 참가자로부터 데이터가 수집되는 시간 프레임으로 제한되지 않습니다.
최대 52주
조직 바이오마커 수준의 변화: PSA
기간: 52주까지의 기준선
세 가지 관심 영역에서 PFE와 위약에 반응하는 바이오마커 변조를 비교하고 연관시킵니다: 완전히 양성인 생검 코어의 조직(결과에서 "양성"), 양성 코어의 종양 조직(결과에서 "종양") 및 인접한 정상 조직 양성 코어(결과에서 "인접")에서 종양으로. 그룹 간의 차이는 적절한 테스트를 통해 기준선과의 변화에 ​​대해 조사됩니다. 이분형 데이터의 경우 Fisher의 정확 테스트가 사용되며 서수 데이터의 경우 Wilcoxon 순위 합계 테스트가 사용되며 연속 데이터의 경우 필요한 경우 정규화 변환이 포함된 2-샘플 t-테스트 또는 Wilcoxon 순위 합계 테스트가 사용됩니다.
52주까지의 기준선
조직 바이오마커 수준의 변화: IGF-1
기간: 52주까지의 기준선
세 가지 관심 영역에서 PFE와 위약에 반응하는 바이오마커 변조를 비교하고 연관시킵니다: 완전히 양성인 생검 코어의 조직(결과에서 "양성"), 양성 코어의 종양 조직(결과에서 "종양") 및 인접한 정상 조직 양성 코어(결과에서 "인접")에서 종양으로. 각각에 대한 측정은 핵(결과에서 "Nuc"), 세포질(결과에서 "Cyt") 및 세포(결과에서 "Cell") 기준입니다. 그룹 간의 차이는 적절한 테스트를 통해 기준선과의 변화에 ​​대해 조사됩니다. 이분형 데이터의 경우 Fisher의 정확 테스트가 사용되며 서수 데이터의 경우 Wilcoxon 순위 합계 테스트가 사용되며 연속 데이터의 경우 필요한 경우 정규화 변환이 포함된 2-샘플 t-테스트 또는 Wilcoxon 순위 합계 테스트가 사용됩니다.
52주까지의 기준선
조직 바이오마커 수준의 변화: IGFBP-3
기간: 52주까지의 기준선
세 가지 관심 영역에서 PFE와 위약에 반응하는 바이오마커 변조를 비교하고 연관시킵니다: 완전히 양성인 생검 코어의 조직(결과에서 "양성"), 양성 코어의 종양 조직(결과에서 "종양") 및 인접한 정상 조직 양성 코어(결과에서 "인접")에서 종양으로. 각각에 대한 측정은 핵(결과에서 "Nuc"), 세포질(결과에서 "Cyt") 및 세포(결과에서 "Cell") 기준입니다. 그룹 간의 차이는 적절한 테스트를 통해 기준선과의 변화에 ​​대해 조사됩니다. 이분형 데이터의 경우 Fisher의 정확 테스트가 사용되며 서수 데이터의 경우 Wilcoxon 순위 합계 테스트가 사용되며 연속 데이터의 경우 필요한 경우 정규화 변환이 포함된 2-샘플 t-테스트 또는 Wilcoxon 순위 합계 테스트가 사용됩니다.
52주까지의 기준선
조직 바이오마커 수준의 변화: CASP3
기간: 52주까지의 기준선
세 가지 관심 영역에서 PFE와 위약에 반응하는 바이오마커 변조를 비교하고 연관시킵니다: 완전히 양성인 생검 코어의 조직(결과에서 "양성"), 양성 코어의 종양 조직(결과에서 "종양") 및 인접한 정상 조직 양성 코어(결과에서 "인접")에서 종양으로. 각각에 대한 측정은 핵(결과에서 "Nuc"), 세포질(결과에서 "Cyt") 및 세포(결과에서 "Cell") 기준입니다. 그룹 간의 차이는 적절한 테스트를 통해 기준선과의 변화에 ​​대해 조사됩니다. 이분형 데이터의 경우 Fisher의 정확 테스트가 사용되며 서수 데이터의 경우 Wilcoxon 순위 합계 테스트가 사용되며 연속 데이터의 경우 필요한 경우 정규화 변환이 포함된 2-샘플 t-테스트 또는 Wilcoxon 순위 합계 테스트가 사용됩니다.
52주까지의 기준선
조직 바이오마커 수준의 변화: Ki-67
기간: 52주까지의 기준선
세 가지 관심 영역에서 PFE와 위약에 반응하는 바이오마커 변조를 비교하고 연관시킵니다: 완전히 양성인 생검 코어의 조직(결과에서 "양성"), 양성 코어의 종양 조직(결과에서 "종양") 및 인접한 정상 조직 양성 코어(결과에서 "인접")에서 종양으로. 그룹 간의 차이는 적절한 테스트를 통해 기준선과의 변화에 ​​대해 조사됩니다. 이분형 데이터의 경우 Fisher의 정확 테스트가 사용되며 서수 데이터의 경우 Wilcoxon 순위 합계 테스트가 사용되며 연속 데이터의 경우 필요한 경우 정규화 변환이 포함된 2-샘플 t-테스트 또는 Wilcoxon 순위 합계 테스트가 사용됩니다.
52주까지의 기준선
조직 바이오마커 수준의 변화: IGF-Rb
기간: 52주까지의 기준선
세 가지 관심 영역에서 PFE와 위약에 반응하는 바이오마커 변조를 비교하고 연관시킵니다: 완전히 양성인 생검 코어의 조직(결과에서 "양성"), 양성 코어의 종양 조직(결과에서 "종양") 및 인접한 정상 조직 양성 코어(결과에서 "인접")에서 종양으로. 각각에 대한 측정은 핵(결과에서 "Nuc"), 세포질(결과에서 "Cyt") 및 세포(결과에서 "Cell") 기준입니다. 그룹 간의 차이는 적절한 테스트를 통해 기준선과의 변화에 ​​대해 조사됩니다. 이분형 데이터의 경우 Fisher의 정확 테스트가 사용되며 서수 데이터의 경우 Wilcoxon 순위 합계 테스트가 사용되며 연속 데이터의 경우 필요한 경우 정규화 변환이 포함된 2-샘플 t-테스트 또는 Wilcoxon 순위 합계 테스트가 사용됩니다.
52주까지의 기준선
조직 바이오마커 수준의 변화: 8OHdG
기간: 52주까지의 기준선
세 가지 관심 영역에서 PFE와 위약에 반응하는 바이오마커 변조를 비교하고 연관시킵니다: 완전히 양성인 생검 코어의 조직(결과에서 "양성"), 양성 코어의 종양 조직(결과에서 "종양") 및 인접한 정상 조직 양성 코어(결과에서 "인접")에서 종양으로. 각각에 대한 측정은 핵(결과에서 "Nuc"), 세포질(결과에서 "Cyt") 및 세포(결과에서 "Cell") 기준입니다. 그룹 간의 차이는 적절한 테스트를 통해 기준선과의 변화에 ​​대해 조사됩니다. 이분형 데이터의 경우 Fisher의 정확 테스트가 사용되며 서수 데이터의 경우 Wilcoxon 순위 합계 테스트가 사용되며 연속 데이터의 경우 필요한 경우 정규화 변환이 포함된 2-샘플 t-테스트 또는 Wilcoxon 순위 합계 테스트가 사용됩니다.
52주까지의 기준선
조직 바이오마커 수준의 변화: AR
기간: 52주까지의 기준선
세 가지 관심 영역에서 PFE와 위약에 반응하는 바이오마커 변조를 비교하고 연관시킵니다: 완전히 양성인 생검 코어의 조직(결과에서 "양성"), 양성 코어의 종양 조직(결과에서 "종양") 및 인접한 정상 조직 양성 코어(결과에서 "인접")에서 종양으로. 그룹 간의 차이는 적절한 테스트를 통해 기준선과의 변화에 ​​대해 조사됩니다. 이분형 데이터의 경우 Fisher의 정확 테스트가 사용되며 서수 데이터의 경우 Wilcoxon 순위 합계 테스트가 사용되며 연속 데이터의 경우 필요한 경우 정규화 변환이 포함된 2-샘플 t-테스트 또는 Wilcoxon 순위 합계 테스트가 사용됩니다.
52주까지의 기준선
석류열매추출물(PFE) 성분/대사물질 수치 변화: 우롤리틴 A
기간: 13주차, 26주차, 39주차 및 52주차 기준선에서 변경
그룹 간의 차이는 적절한 테스트를 통해 기준선과의 변화에 ​​대해 조사됩니다. 이분형 데이터의 경우 Fisher의 정확 테스트가 사용되며 서수 데이터의 경우 Wilcoxon 순위 합계 테스트가 사용되며 연속 데이터의 경우 필요한 경우 정규화 변환이 포함된 2-샘플 t-테스트 또는 Wilcoxon 순위 합계 테스트가 사용됩니다.
13주차, 26주차, 39주차 및 52주차 기준선에서 변경
PFE 성분/대사물의 수준 변화: Urolithin B
기간: 13주차, 26주차, 39주차 및 52주차 기준선에서 변경
그룹 간의 차이는 적절한 테스트를 통해 기준선과의 변화에 ​​대해 조사됩니다. 이분형 데이터의 경우 Fisher의 정확 테스트가 사용되며 서수 데이터의 경우 Wilcoxon 순위 합계 테스트가 사용되며 연속 데이터의 경우 필요한 경우 정규화 변환이 포함된 2-샘플 t-테스트 또는 Wilcoxon 순위 합계 테스트가 사용됩니다.
13주차, 26주차, 39주차 및 52주차 기준선에서 변경
글리슨 점수의 변화
기간: 기준선에서 1년
Gleason Score는 전립선암의 공격성을 결정하는 데 사용되는 등급 시스템으로, 1-5점으로 건강한 조직을 5점은 비정상 조직입니다. 전립선암에는 가장 널리 퍼진 2가지 조직 유형을 정의하기 위해 2가지 점수가 할당됩니다. 함께 추가됩니다(총 범위 2-10). 일반적인 점수는 6-10 사이이며 전체 점수가 높을수록 암이 퍼질 가능성이 높습니다.
기준선에서 1년
전립선 생검에서 생검 종양 침범의 변화
기간: 기준선에서 1년
기준선에서 연구 종료까지 암 조직을 포함하는 생검 코어의 길이 변화.
기준선에서 1년

공동 작업자 및 조사자

여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.

수사관

  • 수석 연구원: David F Jarrard, University of Wisconsin, Madison

연구 기록 날짜

이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.

연구 주요 날짜

연구 시작 (실제)

2014년 5월 8일

기본 완료 (실제)

2018년 1월 23일

연구 완료 (실제)

2019년 9월 26일

연구 등록 날짜

최초 제출

2014년 3월 20일

QC 기준을 충족하는 최초 제출

2014년 3월 20일

처음 게시됨 (추정)

2014년 3월 24일

연구 기록 업데이트

마지막 업데이트 게시됨 (실제)

2020년 2월 5일

QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출

2020년 1월 31일

마지막으로 확인됨

2020년 1월 1일

추가 정보

이 연구와 관련된 용어

기타 연구 ID 번호

  • NCI-2014-00695 (레지스트리 식별자: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • P30CA014520 (미국 NIH 보조금/계약)
  • N01CN35153 (미국 NIH 보조금/계약)
  • N01-CN-2012-00033
  • N01CN00033 (미국 NIH 보조금/계약)
  • CO11378 (기타 식별자: University of Wisconsin Hospital and Clinics)
  • UWI2013-00-01 (기타 식별자: DCP)

이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .

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