중등도 및 중증 소아 급성 천식 악화에 대한 고용량 경구 Montelukast의 실용적인 RCT

연구 개요: 중심 가설을 테스트하기 위한 접근 방식은 소아에서 SCS 및 흡입 SABA의 표준 치료에 대한 추가 기능으로 고용량(30mg) 몬테루카스트 대 동일한 위약의 두 가지 병렬 무작위 통제 시험을 수행하는 것입니다. 중등도 및 중증의 급성 천식 악화가 있는 5~17세. 이 목표를 통해 각 가설을 테스트할 수 있지만 각 가설을 테스트하는 기능은 서로 독립적입니다.

무작위화: 연구자는 치료-반응과 독립적인 연관성을 가질 수 있는 악화 촉진제의 계절적 편향을 최소화하기 위해 무작위로 치환된 4~8개의 블록을 사용할 것입니다.

치료 할당 및 결과 확인의 마스킹: 치료 할당에 대한 조사자 또는 임상 팀 지식은 결과 평가에 영향을 미칠 수 있습니다. 할당 은폐는 이러한 편향을 최소화합니다. 조사관은 참가자, CTA 및 데이터 분석가의 마스킹을 유지하기 위해 확립된 절차를 준수합니다.

목표 1: 1차 가설 테스트 조사자들은 5Hz(%R5)에서 임펄스 오실로메트리에 의한 기도 저항을 사용하여 치료 2시간 전후에 폐 기능을 측정할 것입니다.

1차 목표의 예상 결과: 연구자들은 고용량 몬테루카스트가 표준 치료와 비교하여 치료 전과 투약 후 2시간 사이에 %R5에서 최소 15% 더 큰 개선과 %FEV1에서 10% 개선을 가져올 것으로 예상합니다. . 연구자들은 (1) 급성 천식 악화 동안 기도 염증에 대한 류코트리엔의 알려진 기여, 8-11 (2) 코르티코스테로이드가 생체 내에서 류코트리엔 합성을 억제하지 않는다는 지식, 7 (3) IV 몬테루카스트의 고품질 시험 중등도 및 중증 급성 천식 악화 환자에서 Camargo와 동료들은 폐 기능의 신속하고 지속적인 개선과 SCS의 필요성 감소를 입증했습니다.25,26 및 (4) 고용량 투여 후 혈청 수준이 경구 몬테루카스트는 Camargo 시험에서 사용된 IV 용량과 유사합니다.29,69-72 연구자들은 고용량 몬테루카스트가 임상 중증도, 입원율, 72시간 증상 부담의 의미 있는 개선을 가져올 것으로 기대하고 있습니다.

2차 목표 및 2차 가설 테스트: 호흡기 바이러스 검출 표본 처리. 조사관은 치료 전에 각 참가자로부터 비강 면봉을 얻을 것입니다. 호흡기 바이러스에 대한 PCR 테스트는 Dr. Natasha Halasa(Co-I)의 실험실에서 수행됩니다. 3ml 멸균 M4RT 수송 배지(Remel)에 결합된 비강 및 인후 면봉은 2-8oC에서 즉시 냉장 보관된 후 처리를 위해 얼음 위에서 24시간 이내에 Halasa Lab으로 운송됩니다. 2ml 스크류 캡 사이로바이알에 5개의 분취량을 준비합니다. 3 ~0.85ml Halasa Lab에서 사용되는 추출 방법과 호환되는 상업용 용해 완충액에 2~0.2ml 부피. 분취액은 바이러스 안정성과 검체 품질을 최대화하기 위해 -80oC에서 저장하기 전에 급속 동결됩니다.

호흡기 바이러스의 PCR 검출: 인플루엔자 A, B 및 C에 대한 테스트; RSV; 아데노바이러스; 엔테로바이러스; 인간 메타뉴모바이러스; 인간 라이노바이러스; 파라인플루엔자 1-4; 코로나바이러스 229E, NL63, OC43 및 HKU1; 최적화된 표적 특이적 프라이머 및 FAM/BHQ1 결합 가수분해 프로브, AgPath-ID One Step RT-PCR 화학(Applied Biosystems) 및 StepOnePlus Real Time PCR 시스템을 사용하여 확립된 프로토콜에 따라 인간 보카바이러스를 수행할 수 있습니다. 전체 핵산 추출은 고처리량 시료 처리가 가능한 Roche MagNA Pure LC 자동 추출 시스템을 사용하여 수행되어 매우 순수한 RNA를 생성합니다. 40에 해당하는 Ct의 분석 컷오프를 기준으로 바이러스 서열 서명에 대해 40 이하의 Ct 값을 나타내는 표본은 해당 표적에 대해 양성으로 간주됩니다. RNAseP에 대해 음성인 표본(40보다 큰 Ct)은 동일한 핵산 준비를 사용하여 다시 테스트하고 원래 추출물이 반복적으로 음성 결과를 생성하는 경우 신선한 추출물을 사용하여 추가 테스트합니다. 지속적으로 40보다 큰 RNAseP Ct 값을 나타내는 표본은 음성 바이러스 표적에 대해 불확실한 것으로 간주됩니다. RNAseP 음성 검체에서 바이러스 표적 검출은 처리 및 플레이트 컨트롤이 예상되는 결과 패턴을 생성한다고 가정할 때 진정한 양성으로 간주됩니다.

비뇨기 LTE4 측정은 Vanderbilt Eicosanoid Core Laboratory에서 수행합니다. 2차 목표의 예상 결과: 첫째, 조사관은 Johnston, Khetsuriani 등의 보고서를 기반으로 코호트에서 바이러스성 호흡기 검출 발생률이 높을 것으로 예상합니다. 호흡기 바이러스 검출은 바이러스성 호흡기 감염(VRI)을 의미하지 않습니다. 그럼에도 불구하고 연구자들은 (1) 바이러스가 검출되지 않은 참가자에 비해 호흡기 바이러스가 검출된 참가자의 폐 기능에 대한 몬테루카스트의 더 큰 영향이 있을 것으로 예상합니다. (2) 비뇨기 LTE4 수준에 비례하여 폐 기능에 대한 몬테루카스트의 더 큰 효과; 및 (3) 치료-반응에 대한 바이러스 검출과 요중 LTE4 수준 사이의 상호작용.

검정력 계산 및 통계적 접근: 이 연구에 대한 검정력 계산은 주요 결과 측정인 IOS의 %R5를 기반으로 합니다.

이 IOS 매개변수가 전체 기도 저항을 측정하기 때문에 1차 결과 측정은 %R5가 됩니다. 급성 천식 악화가 있는 5~17세 어린이 192명의 데이터에는 치료 전 %R5의 SD 71.7%와 치료 전과 2시간 %R5 사이의 상관 계수(r) 0.52가 포함됩니다. 잔류 분산의 경우 조사자는 2시간 값을 결과로, 전처리 값을 조정 변수로 사용하는 선형 회귀 모델을 고려했습니다. 125명의 참가자가 2개의 치료 할당 부문 각각에서 완전한 IOS 데이터를 갖고 있는 가운데 조사관은 몬테루카스트와 위약 사이에 %R5의 최소 차이 14%를 감지할 수 있는 90%의 힘을 갖게 될 것입니다. 과목이 적립되었습니다. 참가자의 최대 15%에서 누락된 IOS 데이터, 탈락 및 누락된 데이터를 설명하기 위해 연구자는 각 RCT 부문에 무작위로 165명을 포함하여 330명의 참가자를 등록할 것을 제안합니다.

조사관은 또한 큰(R20) 및 작은 기도 기능(R5에서 R20, X5 및 XA)을 나타내는 항목과 %-예측된 FEV1(%FEV1) 및 AAIRS 침대 옆 전처리와 2시간 사이의 중증도 점수. 조사관은 중등도 및 중증 악화가 있는 코호트의 약 50%가 ATS 품질 및 재현성 기준을 충족하는 폐활량계를 제공할 수 있을 것으로 예상하기 때문에 이 결과에 대해 의미 있는 차이를 감지하기에는 검정력이 충분하지 않을 수 있습니다. 그러나 조사관은 모든 참가자의 AAIRS 점수를 매길 수 있으므로 몬테루카스트와 위약군 간에 이 17점 심각도 점수의 최소 2점 차이를 감지할 수 있는 충분한 검정력을 예상할 수 있습니다.

통계적 접근 1차 통계적 추론 테스트: 결과는 연속 척도에서 측정되며 선형 회귀를 사용하여 분석되며 치료 지표와 기준선 값을 공변량으로 포함합니다. 조사관은 하나의 계획된 중간 분석을 고려한 해당 95% 신뢰 구간으로 치료의 편향 보정된 평균 효과를 추정합니다. 조사관은 추론 테스트의 가정이 모든 분석에 대해 충족되는지 확인할 것입니다. 가정이 위반되는 경우 조사자는 비모수 Wilcoxon 순위 합계 테스트를 회귀 설정으로 일반화하는 비례 승산 서수 로지스틱 회귀 모델을 사용합니다.

바이러스 검출 및 요중 LTE4 수준에 의한 효과 수정에 대한 2차 시험: 위에서 언급한 바와 같이, 연구자들은 몬테루카스트 치료-반응에 대한 바이러스 검출 및 요중 LTE4 수준의 상호작용을 예상합니다. 연령 그룹별 추가 하위 그룹 분석, 치료 전 중증도(중간 대 중증) 및 알부테롤에 대한 빠른 반응(10분) 참가자 제외도 관심 대상입니다. 치료 효과가 공변량에 의해 수정된다는 2차 가설을 테스트하기 위해 연구자는 공변량과 치료 효과의 상호 작용도 포함하는 별도의 모델을 맞출 것입니다. 위의 샘플 크기 가정을 사용하고 피험자의 60%~80%가 기준선에서 바이러스 검출이 있을 것으로 추가로 예상하면 조사관은 치료 효과의 25%~31% 수정을 검출할 수 있는 80%의 검정력을 갖게 됩니다. 조사관은 통계적 유의성에 관계없이 수행된 모든 하위 그룹 분석 결과를 보고합니다.

Intention-to-treat-analysis 및 추론 테스트 가정. 분석은 치료 의도 원칙을 준수합니다. 모든 무작위 참가자는 할당된 치료 할당 그룹의 1차 및 2차 분석에 포함됩니다.

데이터 안전 및 모니터링 위원회에서 사용하기 위한 중지 규칙 중지 경계 및 설계 작동 특성은 RCT-design R 패키지를 사용하여 조사되었습니다. 이 패키지는 임상 시험 설계를 평가, 모니터링, 분석 및 보고하기 위한 포괄적인 기능 모음을 제공합니다. R61 시작 단계에서 조사관이 최종 중지 규칙을 개발하고 동의하는 동안 조사관은 일부 현재 결과를 요약합니다. Emerson and Flemming(1989) 대칭 검정125을 가정한 치료 효과 14%, 표준 편차 34%를 사용하여 추정 치료 효과가 0.0% 이하인 경우 무익성에 대한 중간 분석에서 시험을 조기에 중단하고 조기 중단합니다. 치료 효과가 17.0% 이상인 경우 효능을 위해. 진정한 치료 효과가 14%인 경우 조기에 중단할 확률은 약 32%입니다. 임상시험이 전체 등록을 계속하는 경우 편향 조정된 치료 효과는 8.5% 이상으로 추정되는 경우 효능에 대해 중요할 것입니다.

누락된 데이터는 치료 효과와 유익한 누락 데이터의 공동 모델링으로 처리됩니다.

조사관은 일부 피험자에 대한 결과 데이터가 누락될 것으로 예상하며 이 데이터가 무작위로 (완전히) 누락되지는 않을 것입니다. 특히, FEV1 측정은 더 심각한 악화가 있는 피험자에게서 얻기가 더 어려울 것입니다. 유익한 누락을 설명하지 못하면 치료 효과의 추정치가 편향될 수 있으므로 연구자는 누락된 데이터와 추정된 치료 효과에 대한 공동 모델을 고려할 것입니다.126,127 누락된 데이터에 대해 다른 모델을 사용하여 치료를 추정하는 민감도 분석을 수행하여 치료 효과 추정치의 견고성을 결정합니다. 자세한 분석은 R61 시작 단계에서 데이터 수집 전에 누락된 데이터 모델이 생성됨을 지정합니다.