Pragmatisk RCT av högdos oralt Montelukast för måttlig och svår pediatrisk akut astmaexacerbation

Studieöversikt: Metoden för att testa den centrala hypotesen kommer att vara att genomföra en tvåarmad, parallell randomiserad kontrollerad studie av högdos (30 mg) montelukast kontra identisk placebo, som tillägg till standardbehandling av SCS och inhalerad SABA, på barn i åldern 5 till 17 år med måttliga och svåra akuta astmaexacerbationer. Även om detta mål kommer att göra det möjligt för oss att testa varje hypotes, är förmågan att testa varje hypotes oberoende av de andra.

Randomisering: Utredarna kommer att använda slumpmässigt permuterade block på 4 till 8 för att minimera säsongsmässiga bias av exacerbationsutlösare som kan ha oberoende associationer med behandlingssvar.

Maskering av behandlingsfördelning och resultatkonstatering: Utredarens eller det kliniska teamets kunskap om behandlingsallokering kan påverka bedömningen av resultat. Döljande av allokering kommer att minimera denna snedvridning. Utredarna kommer att följa etablerade rutiner för att upprätthålla maskering av deltagare, CTA:er och dataanalytiker.

Syfte 1: Testa den primära hypotesen Utredarna kommer att mäta lungfunktionen före och efter 2 timmars behandling med hjälp av luftvägsmotstånd genom impulsoscillometri vid 5 Hz (%R5).

Förväntade resultat av det primära målet: Utredarna förväntar sig att högdos montelukast kommer att resultera i minst 15 % större förbättring av %R5 och en 10 % förbättring av %FEV1 mellan förbehandling och 2 timmar efter dosering jämfört med standardbehandling . Utredarna baserar denna förväntning på (1) Det kända bidraget från leukotriener till luftvägsinflammation under akuta astmaexacerbationer;8-11 (2) Kunskap om att kortikosteroider inte hämmar leukotriensyntesen in vivo;7 (3) Högkvalitativa försök med IV montelukast hos patienter med måttliga och svåra akuta astmaexacerbationer av Camargo och kollegor som visade snabb och varaktig förbättring av lungfunktionen och minskat behov av SCS;25,26 och (4) Farmakokinetiken för IV och oral montelukast som indikerar att serumnivåer efter hög dos oral montelukast är jämförbara med de IV-doser som användes i Camargo-studierna.29,69-72 Utredarna förväntar sig att högdos montelukast kommer att resultera i en meningsfull förbättring av klinisk svårighetsgrad, sjukhusvistelse och 72-timmars symtombörda.

Sekundärt syfte och testning av den sekundära hypotesen: Respiratorisk virusdetektion Provbearbetning. Utredarna kommer att få en näspinne från varje deltagare före behandlingen. PCR-tester för luftvägsvirus kommer att utföras i laboratoriet hos Dr. Natasha Halasa (Co-I). Nasala och svalgpinnar kombinerade i 3 ml sterilt M4RT-transportmedium (Remel) kommer att genomgå omedelbar kylning vid 2-8oC, följt av transport inom 24 timmar på is till Halasa Lab för bearbetning. Fem alikvoter i 2 ml cyrovials med skruvkork kommer att beredas tre ~0,85 ml volymer i originaltransportmedium och två ~0,2-ml volymer i kommersiell lysbuffert som är kompatibel med extraktionsmetoder som används i Halasa Lab. Alikvoter kommer att snabbfrysas innan de lagras vid -80oC för att maximera viral stabilitet och provkvalitet.

PCR-detektion av luftvägsvirus: Testning för influensa A, B och C; RSV; adenovirus; enterovirus; humant metapneumovirus; humant rhinovirus; parainfluensa 1-4; coronavirus 229E, NL63, OC43 och HKU1; och humant bocavirus kan utföras enligt etablerade protokoll med användning av optimerade målspecifika primrar och FAM/BHQ1-kongugerade hydrolyssonder, AgPath-ID One Step RT-PCR-kemi (Applied Biosystems) och StepOnePlus Real Time PCR-system. Total nukleinsyraextraktion kommer att utföras med Roche MagNA Pure LC automatiserade extraktionssystem som kan bearbeta prover med hög genomströmning för att ge extremt rent RNA. Baserat på en analysgräns för Ct lika med 40, kommer prover som visar Ct-värden mindre än eller lika med 40 för virala sekvenssignaturer att anses vara positiva för målen i fråga. Prover som är negativa (Ct större än 40) för RNAseP kommer att testas igen med samma beredning av nukleinsyra och testas ytterligare med ett nytt extrakt om originalextraktet upprepade gånger ger ett negativt resultat. Prover som ihållande visar RNAseP Ct-värden större än 40 kommer att anses vara obestämda för negativa virala mål. Viral måldetektion i RNAseP-negativa prover kommer att betraktas som sant-positiva under förutsättning att bearbetning och plattkontroller ger förväntade resultatmönster.

Urin LTE4-mätning kommer att utföras av Vanderbilt Eicosanoid Core Laboratory. Förväntade resultat av det sekundära målet: För det första förväntar sig utredarna att det kommer att finnas en hög förekomst av viral respiratorisk upptäckt i kohorten, baserat på rapporter från Johnston, Khetsuriani och andra. Respiratorisk virusdetektion innebär inte viral luftvägsinfektion (VRI). Icke desto mindre förutser forskarna att det kommer att finnas (1) Större effekter av montelukast på lungfunktionen hos deltagare med respiratoriskt virus detekterat i jämförelse med de som inte har virus upptäckt; (2) Större effekter av montelukast på lungfunktionen i proportion till LTE4-nivåer i urinen; och (3) En interaktion mellan virusdetektion och urin LTE4-nivå på behandlingssvar.

Effektberäkning och statistiskt tillvägagångssätt: Effektberäkning för denna forskning är baserad på det primära resultatmåttet, %R5 av IOS.

Det primära utfallsmåttet kommer att vara %R5 eftersom denna IOS-parameter mäter totalt luftvägsmotstånd. Data från 192 barn i åldrarna 5 till 17 år med akuta astmaexacerbationer inkluderar ett SD för %R5 före behandling på 71,7 % och en korrelationskoefficient (r) på 0,52 mellan förbehandling och 2 timmar %R5. För kvarvarande varians övervägde forskarna en linjär regressionsmodell med 2-timmarsvärdet som utfall och förbehandlingsvärdet som en justeringsvariabel. Med 125 deltagare som har fullständiga IOS-data i var och en av de två behandlingstilldelningsarmarna, kommer utredarna att ha 90 % makt att upptäcka en minimal skillnad på %R5 på 14 % mellan montelukast och placebo med en interimistisk dataanalys utförd när 50 % av ämnen har tillkommit. För att ta hänsyn till saknade IOS-data hos upp till 15 % av deltagarna, avhopp och saknade data föreslår utredarna att man ska registrera 330 deltagare med 165 randomiserade till varje RCT-arm.

Utredarna kommer också att undersöka ytterligare IOS-parametrar som resultat, inklusive de som representerar stor (R20) och liten luftvägsfunktion (R5 till R20, X5 och XA), såväl som förändring av %-förutspådd FEV1 (%FEV1) och av AAIRS sängkanten svårighetsgrad mellan förbehandling och 2 timmar. Eftersom utredarna förutser att cirka 50 % av kohorten med måttliga och svåra exacerbationer kommer att kunna tillhandahålla spirometri som uppfyller ATS-kvalitets- och reproducerbarhetskriterier, kan det finnas otillräcklig kraft för att upptäcka meningsfulla skillnader för detta resultat. Utredarna kommer dock att kunna bedöma AAIRS hos alla deltagare och därmed förutse tillräcklig kraft för att upptäcka en skillnad på minst 2 poäng av denna 17 poängs svårighetspoäng mellan montelukast- och placeboarmarna.

Statistiskt tillvägagångssätt Primärt statistiskt inferentiellt test: Resultaten mäts på en kontinuerlig skala och kommer att analyseras med linjär regression och inkluderar behandlingsindikator och baslinjevärde som kovariater. Utredarna kommer att uppskatta den biaskorrigerade medeleffekten av behandlingen med motsvarande 95 % konfidensintervall som tar hänsyn till en planerad interimsanalys. Utredarna kommer att försäkra sig om att antagandena om slutledningstester är uppfyllda för alla analyser. Om antaganden överträds, kommer utredarna alternativt att använda den proportionella oddsordinal logistiska regressionsmodellen som generaliserar det icke-parametriska Wilcoxon rangsummetestet till en regressionsinställning.

Sekundära tester för effektmodifiering genom viral detektion och urin LTE4-nivå: Som nämnts ovan förutser utredarna en interaktion av viral detektion och urin-LTE4-nivå på montelukastbehandlingssvar. Ytterligare subgruppsanalyser efter åldersgrupper, svårighetsgrad före behandlingen (måttlig kontra svår) och uteslutning av deltagare med snabb respons (10 minuter) på albuterol är också av intresse. För att testa sekundära hypoteser om att behandlingseffekten modifieras av kovariater kommer utredarna att passa in separata modeller som även inkluderar samvariatens interaktion med behandlingseffekten. Genom att använda antagandena om provstorleken ovan och dessutom förutse att 60 % till 80 % av försökspersonerna kommer att ha virusdetektion vid baslinjen, kommer utredarna att ha 80 % makt att detektera en 25 % till 31 % modifiering av behandlingseffekten. Utredarna kommer att rapportera resultaten av alla undergruppsanalyser som genomförts oavsett statistisk signifikans.

Intention-to-treat-analys och inferentiella testantaganden. Analyser kommer att överensstämma med principen om intention-to-treat. Alla randomiserade deltagare kommer att inkluderas i de primära och sekundära analyserna i deras tilldelade behandlingsfördelningsgrupper.

Stoppa regler för användning av datasäkerhets- och övervakningskommittén Stoppa gränser och designfunktioner undersöktes med RCT-design R-paketet. Detta paket tillhandahåller en omfattande uppsättning funktioner för att utvärdera, övervaka, analysera och rapportera kliniska prövningar. Medan slutgiltiga stoppregler kommer att utvecklas och komma överens om av utredarna under R61-startfasen, sammanfattar utredarna några aktuella resultat. Med Emerson och Flemming (1989) symmetriska test125 med en antagen behandlingseffekt på 14 % och standardavvikelse på 34 %, skulle utredarna avbryta försöket tidigt vid interimsanalysen för meningslöshet om den uppskattade behandlingseffekten är 0,0 % eller lägre och stoppa tidigt för effekt om behandlingseffekten är 17,0 % eller högre. Om den verkliga behandlingseffekten är 14 %, finns det uppskattningsvis 32 % chans att avbryta tidigt. Skulle prövningen fortsätta till full inskrivning kommer den biasjusterade behandlingseffekten att vara signifikant för effekten om den uppskattas till 8,5 % eller större.

Saknade data kommer att hanteras genom gemensam modellering av behandlingseffekten och informativa saknade data.

Utredarna förväntar sig att resultatdata för vissa ämnen kommer att saknas, och dessa data kommer inte att saknas (helt) slumpmässigt. I synnerhet kommer FEV1-mätningar att vara svårare att få på försökspersoner med svårare exacerbationer. Om man inte tar hänsyn till den informativa saknaden kan uppskattningen av behandlingseffekten påverkas, så utredarna kommer att överväga gemensamma modeller för saknade data och uppskattad behandlingseffekt.126,127 Känslighetsanalyser där behandlingen uppskattas med hjälp av olika modeller för de saknade data kommer att genomföras för att fastställa robustheten i uppskattningen av behandlingseffekten. Detaljerade analyser kommer att specificera att de saknade datamodellerna kommer att skapas före datainsamling, under R61-startfasen.