中等度および重度の小児急性喘息増悪に対する高用量経口モンテルカストの実用的 RCT

研究の概要: 中心仮説を検証するアプローチは、小児におけるSCSおよび吸入SABAの標準治療への追加として、高用量(30mg)のモンテルカストと同一のプラセボを比較する2アームの並行ランダム化比較試験を実施することです。中等度および重度の急性喘息増悪を伴う5歳から17歳。 この目的により、各仮説を検証できるようになりますが、各仮説を検証する能力は他の仮説とは無関係です。

無作為化: 治験責任医師は、ランダムに並べ替えられた 4 ～ 8 個のブロックを使用して、治療反応と独立した関連性を持つ可能性がある増悪誘因の季節的バイアスを最小限に抑えます。

治療の割り当てと結果の確認のマスキング:治療の割り当てに関する研究者または臨床チームの知識は、結果の評価に影響を与える可能性があります。 割り当ての隠蔽により、このバイアスが最小限に抑えられます。 調査員は、確立された手順に従い、参加者、CTA、およびデータ アナリストのマスキングを維持します。

目的 1: 一次仮説の検証 研究者は、5Hz でのインパルスオシロメトリー (%R5) による気道抵抗を使用して、2 時間の治療の前後に肺機能を測定します。

主な目的の期待される結果: 研究者は、高用量のモンテルカストが、標準治療と比較して、治療前と投与後 2 時間の間に、%R5 で最低 15% の改善と %FEV1 の 10% の改善をもたらすと予想しています。 . 研究者は、この予想に基づいて、(1) 急性喘息増悪時の気道炎症に対するロイコトリエンの既知の寄与、8-11 (2) コルチコステロイドは in vivo でのロイコトリエン合成を阻害しないという知識、7 (3) IV モンテルカストの質の高い試験に基づいています。 Camargoらによる中等度および重度の急性喘息増悪患者において、肺機能の急速かつ持続的な改善とSCSの必要性の減少を示した25、26および(4) IVおよび経口モンテルカストの薬物動態は、高用量投与後の血清レベルが経口モンテルカストは、カマルゴ試験で使用された IV 用量に匹敵します.29,69-72 研究者は、高用量のモンテルカストが臨床的重症度、入院率、および72時間の症状負担の有意な改善をもたらすと期待しています.

二次 二次仮説の目的と検証: 呼吸器ウイルス検出 標本処理。 治験責任医師は、治療前に各参加者から鼻スワブを取得します。 呼吸器ウイルスの PCR 検査は、Natasha Halasa 博士 (Co-I) の研究室で実施されます。 3 ml の無菌 M4RT 輸送培地 (Remel) に混ぜ合わせた鼻および喉のスワブを 2 ～ 8℃ で直ちに冷蔵し、その後 24 時間以内に氷上で Halasa Lab に輸送して処理します。 2 ml のスクリュー キャップ サイロバイアルで 5 アリコートを 3 ～ 0.85 ml で調製します。 元の輸送培地のボリュームと、Halasa Lab で採用されている抽出方法と互換性のある市販の溶解バッファーの 2 ～ 0.2 ml ボリューム。 アリコートは、ウイルスの安定性と検体の品質を最大化するために、-80oC で保存する前に急速冷凍されます。

呼吸器ウイルスの PCR 検出: インフルエンザ A、B、および C の検査。 RSV;アデノウイルス;エンテロウイルス;ヒトメタニューモウイルス;ヒトライノウイルス;パラインフルエンザ 1-4;コロナウイルス 229E、NL63、OC43、および HKU1。ヒト ボカウイルスは、最適化されたターゲット特異的プライマーと FAM/BHQ1 結合加水分解プローブ、AgPath-ID One Step RT-PCR 化学 (Applied Biosystems)、および StepOnePlus リアルタイム PCR システムを使用して、確立されたプロトコルに従って実行できます。 全核酸抽出は、非常に純粋な RNA を生成するためのハイスループット検体処理が可能な Roche MagNA Pure LC 自動抽出システムを使用して実行されます。 40 に等しい Ct のアッセイ カットオフに基づいて、ウイルス シーケンス シグネチャの Ct 値が 40 以下であることを示す標本は、問題のターゲットに対して陽性であると見なされます。 RNAseP 陰性 (Ct が 40 を超える) の標本は、同じ核酸調製物を使用して再検査され、元の抽出物が繰り返し陰性の結果をもたらす場合は、新鮮な抽出物を使用してさらに検査されます。 40 を超える RNAseP Ct 値を持続的に示す標本は、陰性のウイルス標的について不確定であると見なされます。 RNAseP 陰性検体でのウイルス標的検出は、処理とプレート コントロールが予想される結果パターンを生成すると仮定すると、真陽性と見なされます。

尿中の LTE4 測定は、Vanderbilt Eicosanoid Core Laboratory によって行われます。 二次的な目的の期待される結果: まず、研究者は、ジョンストン、ケツリアーニなどからの報告に基づいて、コホートでウイルス呼吸検出の発生率が高いと予想しています。 呼吸器ウイルスの検出は、ウイルス性呼吸器感染症 (VRI) を意味するものではありません。 それにもかかわらず、研究者は、（1）ウイルスが検出されていない参加者と比較して、呼吸器ウイルスが検出された参加者の肺機能に対するモンテルカストのより大きな影響があると予想しています。 (2) 尿中の LTE4 レベルに比例して、肺機能に対するモンテルカストの効果が大きくなります。 (3) 治療反応におけるウイルス検出と尿中 LTE4 レベルとの相互作用。

検出力の計算と統計的アプローチ: この研究の検出力の計算は、IOS による主要な結果の尺度である %R5 に基づいています。

この IOS パラメータは総気道抵抗を測定するため、一次結果の測定値は %R5 になります。 喘息の急性増悪を伴う 5 歳から 17 歳の 192 人の子供のデータには、治療前の %R5 の SD が 71.7% で、治療前と 2 時間の %R5 の間の相関係数 (r) が 0.52 でした。 残差分散については、研究者は、結果として 2 時間の値、調整変数として治療前の値を持つ線形回帰モデルを考慮しました。 125 人の参加者が 2 つの治療配分アームのそれぞれで完全な IOS データを持っているため、治験責任医師は、モンテルカストとプラセボの間で 14% の %R5 の最小差を検出する 90% の検出力を持つことになります。科目が発生しました。 参加者の最大 15% の IOS データの欠落、ドロップアウト、データの欠落を説明するために、研究者は 330 人の参加者を登録し、165 人を各 RCT アームに無作為に登録することを提案しています。

研究者はまた、大きな気道機能 (R20) および小さな気道機能 (R5 から R20、X5 および XA) を表すものや、% 予測 FEV1 (%FEV1) および AAIRS ベッドサイドの変化など、結果として追加の IOS パラメーターを調べます。治療前と2時間の間の重症度スコア。 研究者は、中等度および重度の増悪を伴うコホートの約 50% が ATS の品質と再現性の基準を満たすスパイロメトリーを提供できると予想しているため、この結果の意味のある違いを検出するには検出力が不十分である可能性があります。 ただし、研究者はすべての参加者の AAIRS を採点することができるため、モンテルカスト群とプラセボ群の間でこの 17 ポイントの重症度スコアの最小 2 ポイントの差を検出するのに十分な検出力があると予想されます。

統計的アプローチ 一次統計的推論テスト: 結果は連続スケールで測定され、線形回帰を使用して分析され、共変量として治療指標とベースライン値が含まれます。 治験責任医師は、計画された中間分析を考慮した対応する 95% 信頼区間を使用して、治療のバイアス補正平均効果を推定します。 調査員は、推論テストの仮定がすべての分析で満たされていることを確認します。 仮定に違反している場合、代わりに調査員は比例オッズ序数ロジスティック回帰モデルを使用します。これは、ノンパラメトリック ウィルコクソン順位和検定を回帰設定に一般化します。

ウイルス検出と尿中 LTE4 レベルによる影響修正の二次試験: 上記のように、研究者はモンテルカスト治療反応に対するウイルス検出と尿中 LTE4 レベルの相互作用を予測しています。 年齢層別の追加のサブグループ分析、治療前の重症度 (中等度対重度)、およびアルブテロールに対する迅速な反応 (10 分) を伴う参加者の除外も興味深いものです。 治療効果が共変量によって変更されるという二次仮説をテストするために、研究者は、共変量と治療効果の相互作用も含む別のモデルを適合させます。 上記のサンプルサイズの仮定を使用し、さらに被験者の 60% から 80% がベースラインでウイルスを検出すると予想すると、研究者は治療効果の 25% から 31% の変更を検出する 80% の検出力を持つことになります。 研究者は、統計的有意性に関係なく、実施されたすべてのサブグループ分析の結果を報告します。

治療意図分析と推論テストの仮定。 分析は、intention-to-treat の原則に準拠します。 無作為化されたすべての参加者は、割り当てられた治療割り当てグループの一次および二次分析に含まれます。

データの安全性と監視委員会が使用する停止規則 RCT-design R パッケージを使用して、停止境界と設計操作特性を調査しました。 このパッケージは、臨床試験の設計を評価、監視、分析、および報告するための包括的な機能スイートを提供します。 最終的な停止規則は、R61 の起動段階で調査担当者によって作成および合意される予定ですが、調査担当者は現在の結果をいくつかまとめています。 Emerson と Flemming (1989) の対称検定 125 を使用し、治療効果を 14%、標準偏差を 34% と仮定すると、推定治療効果が 0.0% 以下である場合、研究者は無益性に関する中間分析の早期に試験を中止し、早期に中止します。治療効果が17.0％以上の場合、有効性について。 真の治療効果が 14% の場合、早期に中止できる可能性は 32% と推定されます。 試験が完全な登録を継続する場合、バイアス調整された治療効果は、8.5％以上であると推定される場合、有効性にとって重要になります。

欠損データは、治療効果と有益な欠損データの共同モデリングによって処理されます。

研究者は、一部の被験者の結果データが欠落していると予想しており、このデータが (完全に) 無作為に欠落しているわけではありません。 特に、FEV1 測定値は、より重度の増悪を伴う被験者では取得がより困難になります。 有益な欠落を説明できないと、治療効果の推定に偏りが生じる可能性があるため、研究者は欠落データと推定治療効果の共同モデルを検討します.126,127 欠落データに対して異なるモデルを使用して治療を推定する感度分析を実施して、治療効果推定の堅牢性を判断します。 詳細な分析では、R61 の起動段階で、データ収集の前に欠落しているデータ モデルが作成されることが指定されます。