- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT03277170
ECA pragmático de altas dosis de montelukast oral para las exacerbaciones del asma aguda pediátrica moderada y grave
Objetivo: determinar hasta qué punto montelukast oral en dosis altas (30 mg), agregado al tratamiento estándar en niños con exacerbaciones agudas moderadas y graves, mejora los resultados.
Hipótesis central: Las dosis altas de montelukast oral, añadidas al tratamiento estándar en niños de 5 a 17 años con exacerbaciones agudas de asma moderadas y graves, mejoran rápidamente la función pulmonar, la gravedad clínica, la tasa de hospitalización y la carga de síntomas de 72 horas.
Hipótesis secundarias:
- Hay mayores efectos de montelukast oral en dosis altas sobre la función pulmonar y sobre los resultados secundarios en presencia de detección viral respiratoria o inflamación mediada por leucotrienos; y
- Existe una interacción entre la detección viral y el nivel de leucotrieno 4 en orina con la respuesta al tratamiento.
Diseño: un ensayo controlado aleatorizado paralelo de dos brazos de montelukast oral en dosis altas versus placebo idéntico, como complemento del tratamiento estándar de corticosteroides sistémicos (SCS) y agonista beta-2 de acción corta inhalado (SABA), en niños de 5 a 17 años con exacerbaciones agudas de asma moderadas y graves.
Intervención: Altas dosis de montelukast oral añadidas al tratamiento estándar como un brazo de asignación de tratamiento, en comparación con el tratamiento estándar como el segundo brazo de asignación de tratamiento.
Criterios de valoración primarios y secundarios importantes: para el objetivo primario, la medida de resultado principal que se comparará entre los brazos será el cambio del % previsto de resistencia de las vías respiratorias mediante oscilometría de impulso (IOS) a 5 Hz (%R5) 2 horas después del inicio del tratamiento. Los resultados secundarios incluirán la mejora del % previsto de FEV1 (%FEV1), la gravedad clínica medida con el Acute Asthma Intensity Research Score (AAIRS) validado, la tasa de hospitalización y la carga de síntomas de 72 horas con el Pediatric Asthma Caregiver Diary (PACD). Para el objetivo secundario, los investigadores determinarán (1) los efectos de montelukast oral en dosis altas sobre la función pulmonar y sobre nuestros resultados secundarios en presencia de virus nasales y de una mayor inflamación mediada por leucotrienos; y (2) el grado de interacción entre la detección viral y el nivel de leucotrieno E4 (LTE4) en orina con la respuesta al tratamiento.
Evaluaciones de laboratorio: el resultado primario (cambio de %R5) y los resultados secundarios seleccionados (%FEV1, AAIRS, LTE4) se medirán antes y nuevamente 2 horas después del inicio del tratamiento. Los otros resultados secundarios se medirán en el momento de la decisión de hospitalización por parte del equipo clínico (tasa de hospitalización) o a las 72 horas del inicio del tratamiento (PACD).
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Descripción general del estudio: el enfoque para probar la hipótesis central será realizar un ensayo controlado aleatorio paralelo de dos brazos de montelukast en dosis altas (30 mg) versus placebo idéntico, como complemento del tratamiento estándar de SCS y SABA inhalado, en niños de 5 a 17 años con exacerbaciones agudas de asma moderadas y graves. Aunque este objetivo nos permitirá probar cada hipótesis, la capacidad de probar cada hipótesis es independiente de las demás.
Aleatorización: los investigadores utilizarán bloques permutados aleatoriamente de 4 a 8 para minimizar el sesgo estacional de los desencadenantes de la exacerbación que pueden tener asociaciones independientes con la respuesta al tratamiento.
Enmascaramiento de la asignación del tratamiento y la determinación de los resultados: el conocimiento del investigador o del equipo clínico sobre la asignación del tratamiento puede influir en la evaluación de los resultados. El ocultamiento de la asignación minimizará este sesgo. Los investigadores se apegarán a los procedimientos establecidos para mantener el enmascaramiento de los participantes, CTA y analistas de datos.
Objetivo 1: Comprobación de la hipótesis principal Los investigadores medirán la función pulmonar antes y después de 2 horas de tratamiento utilizando la resistencia de las vías respiratorias mediante oscilometría de impulso a 5 Hz (%R5).
Resultados esperados del objetivo principal: Los investigadores esperan que la dosis alta de montelukast resulte en una mejora mínima del 15 % mayor en el %R5 y una mejora del 10 % en el %FEV1 entre el pretratamiento y 2 horas después de la dosificación en comparación con el tratamiento estándar . Los investigadores basan esta expectativa en (1) la contribución conocida de los leucotrienos a la inflamación de las vías respiratorias durante las exacerbaciones agudas del asma;8-11 (2) el conocimiento de que los corticosteroides no inhiben la síntesis de leucotrienos in vivo;7 (3) los ensayos de alta calidad de montelukast IV en pacientes con exacerbaciones agudas de asma moderadas y graves por Camargo y colegas que demostraron una mejoría rápida y sostenida de la función pulmonar y una menor necesidad de SCS;25,26 y (4) la farmacocinética de montelukast IV y oral que indica que los niveles séricos después de montelukast oral son comparables a las dosis IV utilizadas en los ensayos de Camargo.29,69-72 Los investigadores esperan que las dosis altas de montelukast resulten en una mejora significativa de la gravedad clínica, la tasa de hospitalización y la carga de síntomas de 72 horas.
Objetivo secundario y comprobación de la hipótesis secundaria: Detección de virus respiratorios Procesamiento de muestras. Los investigadores obtendrán un hisopo nasal de cada participante antes del tratamiento. Las pruebas de PCR para virus respiratorios se realizarán en el laboratorio de la Dra. Natasha Halasa (Co-I). Los hisopos nasales y faríngeos combinados en 3 ml de medio de transporte estéril M4RT (Remel) se refrigerarán de inmediato a 2-8 °C, y luego se transportarán en hielo en un plazo de 24 horas al laboratorio de Halasa para su procesamiento. Se prepararán cinco alícuotas en cyroviales con tapón de rosca de 2 ml, tres de ~0,85 ml volúmenes en medio de transporte original y dos volúmenes de ~0,2 ml en tampón de lisis comercial compatible con los métodos de extracción empleados en Halasa Lab. Las alícuotas se congelarán rápidamente antes del almacenamiento a -80 °C para maximizar la estabilidad viral y la calidad de la muestra.
Detección por PCR de virus respiratorios: Pruebas para influenza A, B y C; RSV; adenovirus; enterovirus; metapneumovirus humano; rinovirus humano; parainfluenza 1-4; coronavirus 229E, NL63, OC43 y HKU1; y el bocavirus humano se puede realizar de acuerdo con los protocolos establecidos utilizando cebadores específicos de destino optimizados y sondas de hidrólisis conjugadas con FAM/BHQ1, química AgPath-ID One Step RT-PCR (Applied Biosystems) y StepOnePlus Real Time PCR System. La extracción de ácido nucleico total se realizará utilizando el sistema de extracción automatizado Roche MagNA Pure LC capaz de procesar muestras de alto rendimiento para producir ARN extremadamente puro. En función de un límite de ensayo de Ct igual a 40, las muestras que demuestren valores de Ct inferiores o iguales a 40 para las firmas de secuencias virales se considerarán positivas para los objetivos en cuestión. Las muestras negativas (Ct superior a 40) para RNAseP se volverán a analizar con la misma preparación de ácido nucleico y se analizarán más con un extracto fresco si el extracto original produce repetidamente un resultado negativo. Las muestras que demuestren persistentemente valores de RNAseP Ct superiores a 40 se considerarán indeterminadas para dianas virales negativas. La detección de objetivos virales en muestras negativas para RNAseP se considerará positiva verdadera, suponiendo que el procesamiento y los controles de la placa produzcan los patrones de resultados esperados.
La medición de LTE4 urinario será realizada por el Laboratorio central de eicosanoides de Vanderbilt. Resultados esperados del objetivo secundario: Primero, los investigadores esperan que haya una alta incidencia de detección respiratoria viral en la cohorte, según los informes de Johnston, Khetsuriani y otros. La detección viral respiratoria no implica infección respiratoria viral (VRI). No obstante, los investigadores prevén que habrá (1) mayores efectos de montelukast sobre la función pulmonar en los participantes a los que se les detectó el virus respiratorio en comparación con aquellos a los que no se les detectó el virus; (2) Mayores efectos de montelukast sobre la función pulmonar en proporción a los niveles urinarios de LTE4; y (3) una interacción entre la detección viral y el nivel de LTE4 en orina sobre la respuesta al tratamiento.
Cálculo de potencia y enfoque estadístico: El cálculo de potencia para esta investigación se basa en la medida de resultado primaria, %R5 de IOS.
La medida de resultado primaria será %R5 porque este parámetro IOS mide la resistencia total de las vías respiratorias. Los datos de 192 niños de 5 a 17 años con exacerbaciones agudas de asma incluyen una DE para el %R5 previo al tratamiento de 71,7 % y un coeficiente de correlación (r) de 0,52 entre el %R5 previo al tratamiento y a las 2 horas. Para la varianza residual, los investigadores consideraron un modelo de regresión lineal con el valor de 2 horas como resultado y el valor previo al tratamiento como variable de ajuste. Con 125 participantes con datos completos de IOS en cada uno de los dos brazos de asignación de tratamiento, los investigadores tendrán un poder del 90 % para detectar una diferencia mínima de %R5 del 14 % entre montelukast y placebo con un análisis de datos provisional realizado cuando el 50 % de los los sujetos han acumulado. Para tener en cuenta los datos faltantes del IOS en hasta el 15 % de los participantes, los abandonos y los datos faltantes, los investigadores proponen inscribir a 330 participantes con 165 asignados al azar a cada grupo de ECA.
Los investigadores también examinarán parámetros adicionales de IOS como resultados, incluidos los que representan la función de las vías respiratorias grandes (R20) y pequeñas (R5 a R20, X5 y XA), así como el cambio del % del FEV1 previsto (%FEV1) y del AAIRS junto a la cama. puntuación de gravedad entre el pretratamiento y las 2 horas. Debido a que los investigadores anticipan que aproximadamente el 50 % de la cohorte con exacerbaciones moderadas y graves podrá proporcionar una espirometría que cumpla con los criterios de calidad y reproducibilidad de la ATS, es posible que no haya suficiente poder estadístico para detectar diferencias significativas para este resultado. Sin embargo, los investigadores podrán puntuar el AAIRS en todos los participantes y, por lo tanto, anticipar el poder suficiente para detectar una diferencia mínima de 2 puntos de esta puntuación de gravedad de 17 puntos entre los brazos de montelukast y placebo.
Enfoque estadístico Prueba de inferencia estadística primaria: los resultados se miden en una escala continua y se analizarán mediante regresión lineal e incluyen el indicador de tratamiento y el valor inicial como covariables. Los investigadores calcularán el efecto medio corregido por sesgo del tratamiento con los correspondientes intervalos de confianza del 95 % que tuvieron en cuenta un análisis intermedio planificado. Los investigadores se asegurarán de que se cumplan los supuestos de las pruebas inferenciales para todos los análisis. Si se violan los supuestos, los investigadores utilizarán alternativamente el modelo de regresión logística ordinal de probabilidades proporcionales que generaliza la prueba no paramétrica de suma de rangos de Wilcoxon a un entorno de regresión.
Pruebas secundarias para la modificación del efecto por detección viral y nivel de LTE4 en orina: como se señaló anteriormente, los investigadores anticipan una interacción de la detección viral y el nivel de LTE4 en orina en la respuesta al tratamiento con montelukast. También son de interés análisis de subgrupos adicionales por grupos de edad, gravedad previa al tratamiento (moderada versus grave) y exclusión de participantes con respuesta rápida (10 minutos) al albuterol. Para probar las hipótesis secundarias de que las covariables modifican el efecto del tratamiento, los investigadores ajustarán modelos separados que también incluyan la interacción de la covariable con el efecto del tratamiento. Usando las suposiciones de tamaño de muestra anteriores y anticipando además que entre el 60 % y el 80 % de los sujetos tendrán detección viral al inicio, los investigadores tendrán un poder del 80 % para detectar una modificación del 25 % al 31 % del efecto del tratamiento. Los investigadores informarán los resultados de todos los análisis de subgrupos realizados independientemente de la significación estadística.
Análisis por intención de tratar y suposiciones de pruebas inferenciales. Los análisis se ajustarán al principio de intención de tratar. Todos los participantes aleatorizados se incluirán en los análisis primario y secundario en sus grupos de asignación de tratamiento asignados.
Reglas de detención para uso del Comité de Seguridad y Monitoreo de Datos Los límites de detención y las características operativas del diseño se investigaron utilizando el paquete RCT-design R. Este paquete proporciona un conjunto completo de funciones para evaluar, monitorear, analizar y reportar diseños de ensayos clínicos. Si bien los investigadores desarrollarán y acordarán las reglas de detención finalizadas durante la fase de inicio del R61, los investigadores resumen algunos resultados actuales. Utilizando la prueba simétrica de Emerson y Flemming (1989)125 con un efecto del tratamiento supuesto del 14 % y una desviación estándar del 34 %, los investigadores detendrían el ensayo temprano en el análisis intermedio por futilidad si el efecto del tratamiento estimado es del 0,0 % o menos y lo detendrían temprano. para la eficacia si el efecto del tratamiento es del 17,0% o mayor. Si el verdadero efecto del tratamiento es del 14 %, hay una probabilidad estimada del 32 % de detenerlo antes de tiempo. Si el ensayo continúa con la inscripción completa, el efecto del tratamiento ajustado por sesgo será significativo para la eficacia si se estima que es del 8,5 % o mayor.
Los datos faltantes se manejarán mediante el modelado conjunto del efecto del tratamiento y los datos faltantes informativos.
Los investigadores esperan que falten datos de resultados sobre algunos sujetos, y estos datos no faltarán (completamente) al azar. En particular, las mediciones de FEV1 serán más difíciles de obtener en sujetos con exacerbaciones más graves. No tener en cuenta la falta de información podría sesgar la estimación del efecto del tratamiento, por lo que los investigadores considerarán modelos conjuntos para los datos faltantes y el efecto del tratamiento estimado.126,127 Se realizarán análisis de sensibilidad en los que se estima el tratamiento utilizando diferentes modelos para los datos faltantes para determinar la solidez de la estimación del efecto del tratamiento. Los análisis detallados especificarán que los modelos de datos faltantes se crearán antes de la recopilación de datos, durante la fase de inicio de R61.
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Donald H Arnold, MD, MPH
- Número de teléfono: 615-936-4898
- Correo electrónico: don.arnold@vanderbilt.edu
Ubicaciones de estudio
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37232
- Vanderbilt Children's Hospital
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- De 5 a 17 años, inclusive
- Informe de los padres sobre el diagnóstico de asma por parte de un proveedor de atención médica
- Al menos un episodio previo de sibilancias tratado con albuterol
- Exacerbación de asma aguda moderada o grave medida con la puntuación validada de gravedad del asma de cabecera AAIRS
Criterio de exclusión:
- Inscripción previa al estudio
- Enfermedad pulmonar crónica distinta del asma
- Antecedentes de prematuridad menor de 34 semanas de edad gestacional
- Enfermedad hepática aguda o crónica
- Presencia de traqueotomía
- Uso de ventilación no invasiva en el hogar
- Necesidad de intervención inmediata de las vías respiratorias (p. ej., intubación endotraqueal o ventilación no invasiva)
- Alergia a montelukast
- El embarazo
- Tuberculosis
- Reflujo gastroesofágico que requiere medicación bloqueadora de ácido; y
- Uso previo de un LTRA (p. ej., montelukast)
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: ALEATORIZADO
- Modelo Intervencionista: PARALELO
- Enmascaramiento: CUADRUPLICAR
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
---|---|
EXPERIMENTAL: Gránulos orales de montelukast en dosis altas
Se administrarán por vía oral 30 mg (dosis alta) de gránulos de montelukast por vía oral mezclados con compota de manzana inmediatamente después de obtener el consentimiento informado y el asentimiento.
|
Granulado de montelukast, 30 mg, mezclado con puré de manzana
Otros nombres:
|
PLACEBO_COMPARADOR: Placebo
Se administrará por vía oral un placebo idéntico mezclado con puré de manzana inmediatamente después de obtener el consentimiento informado y el asentimiento.
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Granulado de montelukast, 30 mg, mezclado con puré de manzana
Otros nombres:
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
---|---|---|
Cambio del porcentaje de resistencia de las vías respiratorias previsto a 5 Hz (%R5) mediante oscilometría de impulsos
Periodo de tiempo: Antes y 2 horas después del tratamiento con montelukast o placebo
|
Cambio del porcentaje previsto de resistencia de las vías respiratorias a 5 Hz (%R5) mediante oscilometría de impulso después de montelukast o administración de control
|
Antes y 2 horas después del tratamiento con montelukast o placebo
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
---|---|---|
Cambio del porcentaje de volumen espiratorio forzado previsto en 1 segundo (FEV1)
Periodo de tiempo: Antes y 2 horas después del tratamiento con montelukast o placebo
|
Cambio del porcentaje de volumen espiratorio forzado previsto en 1 segundo (FEV1)
|
Antes y 2 horas después del tratamiento con montelukast o placebo
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Cambio de la puntuación de investigación de intensidad del asma aguda (AAIRS)
Periodo de tiempo: Antes y 2 horas después del tratamiento con montelukast o placebo
|
Cambio de la puntuación de investigación de intensidad del asma aguda (AAIRS)
|
Antes y 2 horas después del tratamiento con montelukast o placebo
|
Leucotrieno E4 (LTE4)
Periodo de tiempo: Antes del tratamiento con montelukast o placebo
|
Leucotrieno E4 (LTE4)
|
Antes del tratamiento con montelukast o placebo
|
Carga de síntomas de 72 horas medida con el diario del cuidador de asma pediátrica (PACD)
Periodo de tiempo: Antes y 72 horas después del tratamiento con montelukast o placebo
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Carga de síntomas de 72 horas medida con el diario del cuidador de asma pediátrica (PACD)
|
Antes y 72 horas después del tratamiento con montelukast o placebo
|
Tasa de hospitalización
Periodo de tiempo: 8 horas después del tratamiento con montelukast o placebo
|
Tasa de hospitalización
|
8 horas después del tratamiento con montelukast o placebo
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Donald H Arnold, MD, MPH, Vanderbilt University School of Medicine, Department of Pediatrics
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (ANTICIPADO)
Finalización primaria (ANTICIPADO)
Finalización del estudio (ANTICIPADO)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (ACTUAL)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (ACTUAL)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades de las vías respiratorias
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Enfermedades pulmonares
- Hipersensibilidad, Inmediata
- Enfermedades bronquiales
- Enfermedades Pulmonares Obstructivas
- Hipersensibilidad Respiratoria
- Hipersensibilidad
- Asma
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Hormonas, sustitutos hormonales y antagonistas hormonales
- Agentes antiasmáticos
- Agentes del sistema respiratorio
- Antagonistas de leucotrienos
- Antagonistas de hormonas
- Inductores de citocromo P-450 CYP1A2
- Inductores de enzimas de citocromo P-450
- Montelukast
Otros números de identificación del estudio
- 000 (Otro identificador: CTGTY)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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