Pragmatisk RCT af højdosis oral Montelukast til moderate og svære pædiatriske akutte astmaeksacerbationer

Undersøgelsesoversigt: Tilgangen til at teste den centrale hypotese vil være at udføre et to-arms, parallelt randomiseret kontrolleret forsøg med højdosis (30 mg) montelukast versus identisk placebo, som tilføjelse til standardbehandling af SCS og inhaleret SABA, hos børn i alderen 5 til 17 år med moderate og svære akutte astmaeksacerbationer. Selvom dette mål vil sætte os i stand til at teste hver hypotese, er evnen til at teste hver hypotese uafhængig af de andre.

Randomisering: Efterforskerne vil bruge tilfældigt permuterede blokke på 4 til 8 for at minimere sæsonbestemt skævhed af eksacerbationsudfældningsstoffer, der kan have uafhængige associationer med behandlingsrespons.

Maskering af behandlingsfordeling og resultatfastsættelse: Viden om behandlingstildeling af undersøgelser eller klinisk team kan påvirke vurdering af resultater. Tildelingsfortielse vil minimere denne skævhed. Efterforskerne vil overholde etablerede procedurer for at opretholde maskering af deltagere, CTA'er og dataanalytikere.

Mål 1: Afprøvning af den primære hypotese Forskerne vil måle lungefunktionen før og efter 2-timers behandling ved hjælp af luftvejsmodstand ved impulsoscillometri ved 5Hz (%R5).

Forventede resultater af det primære mål: Efterforskerne forventer, at højdosis montelukast vil resultere i en minimum 15 % større forbedring i %R5 og en 10 % forbedring af %FEV1 mellem forbehandling og 2 timer efter dosering sammenlignet med standardbehandling . Efterforskerne baserer denne forventning på (1) Det kendte bidrag fra leukotriener til luftvejsinflammation under akutte astma-eksacerbationer;8-11 (2) Viden om, at kortikosteroider ikke hæmmer leukotriensyntesen in vivo;7 (3) Højkvalitetsforsøg med IV montelukast hos patienter med moderate og svære akutte astma-eksacerbationer af Camargo og kolleger, der viste hurtig og vedvarende forbedring af lungefunktionen og nedsat behov for SCS; oral montelukast er sammenlignelige med de IV-doser, der blev brugt i Camargo-forsøgene.29,69-72 Efterforskerne forventer, at højdosis montelukast vil resultere i en meningsfuld forbedring af klinisk sværhedsgrad, indlæggelseshastighed og 72-timers symptombyrde.

Sekundært mål og afprøvning af den sekundære hypotese: Respiratorisk viruspåvisning Prøvebehandling. Efterforskerne vil få en næsepodning fra hver deltager før behandling. PCR-testning for luftvejsvira vil blive udført i laboratoriet hos Dr. Natasha Halasa (Co-I). Næse- og halspodninger kombineret i 3 ml sterilt M4RT-transportmedium (Remel) vil undergå øjeblikkelig nedkøling ved 2-8oC, efterfulgt af transport inden for 24 timer på is til Halasa Lab for behandling. Fem alikvoter i 2 ml cyrovials med skruelåg vil blive forberedt tre ~0,85 ml volumener i originalt transportmedium og to ~0,2 ml volumener i kommerciel lysisbuffer, der er kompatibel med ekstraktionsmetoder, der anvendes i Halasa Lab. Alikvoter vil blive flash-frosset før opbevaring ved -80oC for at maksimere viral stabilitet og prøvekvalitet.

PCR-detektion af luftvejsvira: Test for influenza A, B og C; RSV; adenovirus; enterovirus; humant metapneumovirus; humant rhinovirus; parainfluenza 1-4; coronavirus 229E, NL63, OC43 og HKU1; og human bocavirus kan udføres i henhold til etablerede protokoller ved hjælp af optimerede målspecifikke primere og FAM/BHQ1-kongugerede hydrolyseprober, AgPath-ID One Step RT-PCR kemi (Applied Biosystems) og StepOnePlus Real Time PCR System. Total nukleinsyreekstraktion vil blive udført ved hjælp af Roche MagNA Pure LC automatiserede ekstraktionssystem, der er i stand til høj-throughput prøvebehandling for at give yderst rent RNA. Baseret på en analyseafskæring af Ct lig med 40, vil prøver, der viser Ct-værdier mindre end eller lig med 40 for virale sekvenssignaturer, blive betragtet som positive for de pågældende mål. Prøver, der er negative (Ct større end 40) for RNAseP, testes igen med det samme præparat af nukleinsyre og testes yderligere med et frisk ekstrakt, hvis det originale ekstrakt gentagne gange giver et negativt resultat. Prøver, der vedvarende viser RNAseP Ct-værdier større end 40, vil blive anset for ubestemte for negative virale mål. Viral måldetektion i RNAseP-negative prøver vil blive betragtet som sand-positive, forudsat at behandling og pladekontroller producerer forventede resultater.

Urin LTE4-måling vil blive foretaget af Vanderbilt Eicosanoid Core Laboratory. Forventede resultater af det sekundære mål: For det første forventer efterforskerne, at der vil være en høj forekomst af viral respiratorisk detektion i kohorten, baseret på rapporter fra Johnston, Khetsuriani og andre. Respiratorisk viruspåvisning indebærer ikke viral luftvejsinfektion (VRI). Ikke desto mindre forventer efterforskerne, at der vil være (1) Større virkninger af montelukast på lungefunktionen hos deltagere med påvist respiratorisk virus sammenlignet med dem, der ikke har påvist virus; (2) Større virkninger af montelukast på lungefunktionen i forhold til urin LTE4-niveauer; og (3) en interaktion mellem viral detektion og urin LTE4-niveau på behandlingsrespons.

Effektberegning og statistisk tilgang: Effektberegning for denne forskning er baseret på det primære resultatmål, %R5 af IOS.

Det primære resultatmål vil være %R5, fordi denne IOS-parameter måler total luftvejsmodstand. Data fra 192 børn i alderen 5 til 17 år med akutte astmaforværringer inkluderer en SD for førbehandling %R5 på 71,7 % og en korrelationskoefficient (r) på 0,52 mellem førbehandling og 2-timers %R5. For resterende varians betragtede efterforskerne en lineær regressionsmodel med 2-timers værdien som resultat og førbehandlingsværdien som en justeringsvariabel. Med 125 deltagere, der har fuldstændige IOS-data i hver af de to behandlingstildelingsarme, vil efterforskerne have 90 % magt til at detektere en minimal forskel på %R5 på 14 % mellem montelukast og placebo med en midlertidig dataanalyse udført, når 50 % af fag er oparbejdet. For at tage højde for manglende IOS-data hos op til 15 % af deltagerne, frafald og manglende data foreslår efterforskerne at tilmelde 330 deltagere med 165 randomiseret til hver RCT-arm.

Efterforskerne vil også undersøge yderligere IOS-parametre som resultater, herunder dem, der repræsenterer stor (R20) og lille luftvejsfunktion (R5 til R20, X5 og XA), samt ændring af %-forudsagt FEV1 (%FEV1) og af AAIRS sengekanten sværhedsgrad mellem forbehandling og 2 timer. Fordi efterforskerne forventer, at cirka 50 % af kohorten med moderate og svære eksacerbationer vil være i stand til at levere spirometri, der opfylder ATS-kvalitets- og reproducerbarhedskriterier, kan der være utilstrækkelig kraft til at opdage meningsfulde forskelle for dette resultat. Efterforskerne vil dog være i stand til at score AAIRS hos alle deltagere og dermed forvente tilstrækkelig kraft til at detektere en forskel på mindst 2 point af denne 17 point sværhedsgradsscore mellem montelukast- og placeboarme.

Statistisk tilgang Primær statistisk inferentiel test: Resultater måles på en kontinuerlig skala og vil blive analyseret ved hjælp af lineær regression og inkludere behandlingsindikator og basislinjeværdi som kovariater. Efterforskerne vil estimere den biaskorrigerede middeleffekt af behandling med tilsvarende 95 % konfidensintervaller, der tager højde for en planlagt interimanalyse. Efterforskerne vil forvisse sig om, at forudsætningerne for slutningsprøver er opfyldt for alle analyser. Hvis antagelser overtrædes, vil efterforskerne alternativt bruge den proportionelle odds ordinære logistiske regressionsmodel, som generaliserer den ikke-parametriske Wilcoxon rangsumtest til en regressionsindstilling.

Sekundære tests for effektmodifikation ved viral detektion og urin LTE4-niveau: Som nævnt ovenfor forventer efterforskerne en interaktion af viral detektion og urin-LTE4-niveau på montelukastbehandlingsrespons. Yderligere undergruppeanalyser efter aldersgrupper, sværhedsgrad før behandling (moderat versus svær) og udelukkelse af deltagere med hurtig respons (10 minutter) på albuterol er også af interesse. For at teste sekundære hypoteser om, at behandlingseffekten er modificeret af kovariater, vil efterforskerne tilpasse separate modeller, der også inkluderer samvariationens interaktion med behandlingseffekten. Ved at bruge prøvestørrelsesantagelserne ovenfor og desuden forudse, at 60 % til 80 % af forsøgspersonerne vil have viral påvisning ved baseline, vil efterforskerne have 80 % magt til at påvise en 25 % til 31 % modifikation af behandlingseffekten. Efterforskerne vil rapportere resultaterne af alle undergruppeanalyser udført uanset statistisk signifikans.

Intention-to-treat-analyse og inferentielle testantagelser. Analyser vil være i overensstemmelse med princippet om intention-to-treat. Alle randomiserede deltagere vil blive inkluderet i de primære og sekundære analyser i deres tildelte behandlingstildelingsgrupper.

Stopregler til brug for Datasikkerheds- og Overvågningsudvalget Stopgrænser og designdriftskarakteristika blev undersøgt ved hjælp af RCT-design R-pakken. Denne pakke indeholder en omfattende suite af funktioner til evaluering, overvågning, analyse og rapportering af design af kliniske forsøg. Mens endelige stopregler vil blive udviklet og vedtaget af efterforskerne under R61-startfasen, opsummerer efterforskerne nogle aktuelle resultater. Ved at bruge Emerson og Flemming (1989) symmetriske test125 med en antaget behandlingseffekt på 14 % og standardafvigelse på 34 %, ville efterforskerne stoppe forsøget tidligt ved interimanalysen for nytteløshed, hvis den estimerede behandlingseffekt er 0,0 % eller lavere og stoppe tidligt. for effekt, hvis behandlingseffekten er 17,0 % eller større. Hvis den sande behandlingseffekt er 14 %, er der estimeret 32 ​​% chance for at stoppe tidligt. Hvis forsøget fortsætter til fuld optagelse, vil den bias-justerede behandlingseffekt være signifikant for effekten, hvis den skønnes at være 8,5 % eller større.

Manglende data vil blive håndteret ved fælles modellering af behandlingseffekten og informative manglende data.

Efterforskerne forventer, at udfaldsdata om nogle emner vil mangle, og disse data vil ikke mangle (helt) tilfældigt. Især FEV1-målinger vil være sværere at opnå på forsøgspersoner med mere alvorlige eksacerbationer. Hvis man undlader at redegøre for den informative mangel, kan det påvirke estimatet af behandlingseffekten, så efterforskerne vil overveje fælles modeller for de manglende data og estimeret behandlingseffekt.126.127 Sensitivitetsanalyser, hvor behandlingen estimeres ved hjælp af forskellige modeller for de manglende data, vil blive udført for at bestemme robustheden af ​​behandlingseffektestimatet. Detaljerede analyser vil specificere, at de manglende datamodeller vil blive oprettet før dataindsamling, under R61-startfasen.