Pragmatisk RCT av høydose oral Montelukast for moderat og alvorlig pediatrisk akutt astmaforverring

Studieoversikt: Tilnærmingen til å teste den sentrale hypotesen vil være å gjennomføre en to-arms, parallell randomisert kontrollert studie av høydose (30 mg) montelukast versus identisk placebo, som tillegg til standardbehandling av SCS og inhalert SABA, hos barn i alderen 5 til 17 år med moderate og alvorlige akutte astmaeksaserbasjoner. Selv om dette målet vil gjøre oss i stand til å teste hver hypotese, er evnen til å teste hver hypotese uavhengig av de andre.

Randomisering: Etterforskerne vil bruke tilfeldig permuterte blokker på 4 til 8 for å minimere sesongmessige skjevheter av eksacerbasjonsutfellende stoffer som kan ha uavhengige assosiasjoner til behandlingsrespons.

Maskering av behandlingstildeling og resultatfastsettelse: Utforsker eller klinisk teamkunnskap om behandlingstildeling kan påvirke vurdering av utfall. Tildelingsskjul vil minimere denne skjevheten. Etterforskerne vil følge etablerte prosedyrer for å opprettholde maskering av deltakere, CTAer og dataanalytikere.

Mål 1: Testing av primærhypotesen Forskerne vil måle lungefunksjonen før og etter 2-timers behandling ved bruk av luftveismotstand ved impulsoscillometri ved 5Hz (%R5).

Forventede resultater av hovedmålet: Etterforskerne forventer at høydose montelukast vil resultere i en minimum 15 % større forbedring i %R5 og en 10 % forbedring av %FEV1 mellom forbehandling og 2 timer etter dosering sammenlignet med standardbehandling . Etterforskerne baserer denne forventningen på (1) Det kjente bidraget fra leukotriener til luftveisbetennelse ved akutte astmaeksacerbasjoner;8-11 (2) Kunnskap om at kortikosteroider ikke hemmer leukotriensyntesen in vivo;7 (3) Høykvalitetsstudier med IV montelukast hos pasienter med moderate og alvorlige akutte astmaforverringer av Camargo og kolleger som viste rask og vedvarende forbedring av lungefunksjonen og redusert behov for SCS;25,26 og (4) Farmakokinetikken til IV og oral montelukast som indikerer at serumnivåer etter høye doser oral montelukast er sammenlignbare med IV-dosene brukt i Camargo-studiene.29,69-72 Etterforskerne forventer at høydose montelukast vil resultere i en meningsfull forbedring av klinisk alvorlighetsgrad, sykehusinnleggelsesrate og 72-timers symptombyrde.

Sekundært mål og testing av den sekundære hypotesen: Respiratorisk virusdeteksjon Prøvebehandling. Undersøkerne vil få en neseprøve fra hver deltaker før behandling. PCR-testing for luftveisvirus vil bli utført i laboratoriet til Dr. Natasha Halasa (Co-I). Nese- og halsprøver kombinert i 3 ml sterilt M4RT-transportmedium (Remel) vil gjennomgå umiddelbar nedkjøling ved 2-8oC, etterfulgt av transport innen 24 timer på is til Halasa Lab for behandling. Fem alikvoter i 2 ml cyrovialer med skrukork vil bli tilberedt tre ~0,85 ml volumer i originalt transportmedium og to ~0,2-ml volumer i kommersiell lyseringsbuffer som er forenlig med ekstraksjonsmetoder brukt i Halasa Lab. Alikvoter vil bli hurtigfryst før lagring ved -80oC for å maksimere viral stabilitet og prøvekvalitet.

PCR-deteksjon av luftveisvirus: Testing for influensa A, B og C; RSV; adenovirus; enterovirus; humant metapneumovirus; humant rhinovirus; parainfluensa 1-4; coronavirus 229E, NL63, OC43 og HKU1; og human bocavirus kan utføres i henhold til etablerte protokoller ved bruk av optimaliserte målspesifikke primere og FAM/BHQ1-kongugerte hydrolyseprober, AgPath-ID One Step RT-PCR-kjemi (Applied Biosystems) og StepOnePlus Real Time PCR-system. Total nukleinsyreekstraksjon vil bli utført ved hjelp av Roche MagNA Pure LC automatiserte ekstraksjonssystem som er i stand til prøvebehandling med høy gjennomstrømning for å gi svært rent RNA. Basert på en analysegrense for Ct lik 40, vil prøver som viser Ct-verdier mindre enn eller lik 40 for virale sekvenssignaturer, anses som positive for de aktuelle målene. Prøver som er negative (Ct større enn 40) for RNAseP vil bli testet på nytt med det samme preparatet av nukleinsyre og testet videre med et ferskt ekstrakt hvis originalekstraktet gjentatte ganger gir et negativt resultat. Prøver som vedvarende viser RNAseP Ct-verdier større enn 40 vil bli ansett som ubestemte for negative virale mål. Viral måldeteksjon i RNAseP-negative prøver vil bli betraktet som sann-positive forutsatt at prosessering og platekontroller gir forventede resultater.

Urin LTE4-måling vil være av Vanderbilt Eicosanoid Core Laboratory. Forventede resultater av det sekundære målet: For det første forventer etterforskerne at det vil være en høy forekomst av viral respirasjonsdeteksjon i kohorten, basert på rapporter fra Johnston, Khetsuriani og andre. Respiratorisk virusdeteksjon innebærer ikke viral luftveisinfeksjon (VRI). Ikke desto mindre forventer etterforskerne at det vil være (1) Større effekter av montelukast på lungefunksjonen hos deltakere med respiratorisk virus påvist sammenlignet med de som ikke har virus påvist; (2) Større effekter av montelukast på lungefunksjonen i forhold til urin LTE4-nivåer; og (3) En interaksjon mellom viral deteksjon og urin LTE4-nivå på behandlingsrespons.

Effektberegning og statistisk tilnærming: Effektberegning for denne forskningen er basert på det primære utfallsmålet, %R5 av IOS.

Det primære utfallsmålet vil være %R5 fordi denne IOS-parameteren måler total luftveismotstand. Dataene fra 192 barn i alderen 5 til 17 år med akutte astmaforverringer inkluderer en SD for førbehandling %R5 på 71,7 % og en korrelasjonskoeffisient (r) på 0,52 mellom førbehandling og 2-timers %R5. For gjenværende varians vurderte etterforskerne en lineær regresjonsmodell med 2-timersverdien som utfall og førbehandlingsverdien som en justeringsvariabel. Med 125 deltakere som har fullstendige IOS-data i hver av de to behandlingstildelingsarmene, vil etterforskerne ha 90 % makt til å oppdage en minimal forskjell på %R5 på 14 % mellom montelukast og placebo med en midlertidig dataanalyse utført når 50 % av fag har påløpt. For å ta hensyn til manglende IOS-data hos opptil 15 % av deltakerne, frafall og manglende data, foreslår etterforskerne å registrere 330 deltakere med 165 randomisert til hver RCT-arm.

Etterforskerne vil også undersøke ytterligere IOS-parametere som utfall, inkludert de som representerer stor (R20) og liten luftveisfunksjon (R5 til R20, X5 og XA), samt endring av %-predikert FEV1 (%FEV1) og av AAIRS-sengen. alvorlighetsgrad mellom forbehandling og 2 timer. Fordi etterforskerne forventer at omtrent 50 % av kohorten med moderate og alvorlige eksaserbasjoner vil være i stand til å gi spirometri som oppfyller ATS-kvalitets- og reproduserbarhetskriterier, kan det være utilstrekkelig kraft til å oppdage meningsfulle forskjeller for dette utfallet. Imidlertid vil etterforskerne være i stand til å skåre AAIRS hos alle deltakerne og dermed forvente tilstrekkelig kraft til å oppdage en forskjell på minimum 2 poeng av denne 17 poengs alvorlighetsgrad mellom montelukast- og placeboarmene.

Statistisk tilnærming Primær statistisk inferensiell test: Resultatene måles på en kontinuerlig skala og vil bli analysert ved hjelp av lineær regresjon og inkludere behandlingsindikator og baseline-verdi som kovariater. Etterforskerne vil estimere den skjevhetskorrigerte gjennomsnittseffekten av behandling med tilsvarende 95 % konfidensintervaller som tar hensyn til én planlagt interimsanalyse. Etterforskerne vil forsikre seg om at forutsetningene for konklusjonstester er oppfylt for alle analyser. Hvis forutsetninger brytes, vil etterforskerne alternativt bruke proporsjonal odds ordinær logistisk regresjonsmodell som generaliserer den ikke-parametriske Wilcoxon rangsumtesten til en regresjonsinnstilling.

Sekundære tester for effektmodifikasjon ved viral deteksjon og urin LTE4-nivå: Som nevnt ovenfor, forventer etterforskerne en interaksjon av viral deteksjon og urin-LTE4-nivå på montelukastbehandlingsrespons. Ytterligere undergruppeanalyser etter aldersgrupper, alvorlighetsgrad før behandling (moderat versus alvorlig) og ekskludering av deltakere med rask respons (10 minutter) på albuterol er også av interesse. For å teste sekundære hypoteser om at behandlingseffekten modifiseres av kovariater, vil etterforskerne tilpasse separate modeller som også inkluderer interaksjonen mellom kovariaten og behandlingseffekten. Ved å bruke prøvestørrelsesantakelsene ovenfor og i tillegg forutse at 60 % til 80 % av forsøkspersonene vil ha viral deteksjon ved baseline, vil etterforskerne ha 80 % makt til å oppdage en 25 % til 31 % modifikasjon av behandlingseffekten. Etterforskerne vil rapportere resultatene av alle undergruppeanalyser utført uavhengig av statistisk signifikans.

Intention-to-treat-analyse og konklusjonstestforutsetninger. Analyser vil være i samsvar med prinsippet om intensjon-å-behandling. Alle randomiserte deltakere vil bli inkludert i primær- og sekundæranalysene i de tildelte behandlingstildelingsgruppene.

Stoppregler for bruk av Datasikkerhets- og overvåkingskomiteen Stoppgrenser og designdriftsegenskaper ble undersøkt ved bruk av RCT-design R-pakken. Denne pakken gir en omfattende pakke med funksjoner for å evaluere, overvåke, analysere og rapportere design av kliniske forsøk. Mens endelige stoppregler vil bli utviklet og avtalt av etterforskerne under R61-oppstartsfasen, oppsummerer etterforskerne noen nåværende resultater. Ved å bruke Emerson og Flemming (1989) symmetriske test125 med en antatt behandlingseffekt på 14 % og standardavvik på 34 %, ville etterforskerne stoppe forsøket tidlig ved interimanalysen for nytteløshet dersom estimert behandlingseffekt er 0,0 % eller lavere og stoppe tidlig. for effekt dersom behandlingseffekten er 17,0 % eller høyere. Hvis den sanne behandlingseffekten er 14 %, er det anslått 32 % sjanse for å stoppe tidlig. Skulle studien fortsette til full innrullering, vil den skjevhetsjusterte behandlingseffekten være signifikant for effekt dersom den er beregnet til å være 8,5 % eller større.

Manglende data vil bli håndtert ved felles modellering av behandlingseffekten og informative manglende data.

Etterforskerne forventer at utfallsdata om noen emner vil mangle, og disse dataene vil ikke mangle (helt) tilfeldig. Spesielt vil FEV1-målinger være vanskeligere å oppnå på forsøkspersoner med mer alvorlige eksaserbasjoner. Unnlatelse av å redegjøre for den informative mangelen kan føre til skjevhet i estimatet av behandlingseffekten, så etterforskerne vil vurdere felles modeller for de manglende dataene og estimert behandlingseffekt.126,127 Sensitivitetsanalyser der behandlingen estimeres ved hjelp av ulike modeller for manglende data vil bli utført for å bestemme robustheten til behandlingseffektestimatet. Detaljerte analyser vil spesifisere at de manglende datamodellene vil bli opprettet før datainnsamling, under R61-oppstartsfasen.