Pragmatische RCT van hooggedoseerde orale montelukast voor matige en ernstige pediatrische acute astma-exacerbaties

Onderzoeksoverzicht: De aanpak voor het testen van de centrale hypothese zal zijn om een ​​tweearmige, parallelle, gerandomiseerde, gecontroleerde studie uit te voeren van hooggedoseerde (30 mg) montelukast versus identieke placebo, als aanvulling op de standaardbehandeling van SCS en geïnhaleerde SABA, bij kinderen leeftijd van 5 tot 17 jaar met matige en ernstige acute astma-exacerbaties. Hoewel dit doel ons in staat stelt om elke hypothese te testen, is het vermogen om elke hypothese te testen onafhankelijk van de andere.

Randomisatie: De onderzoekers zullen willekeurig gepermuteerde blokken van 4 tot 8 gebruiken om seizoensgebonden vooroordelen van exacerbatie-precipitanten te minimaliseren die onafhankelijke associaties kunnen hebben met de behandelingsrespons.

Maskering van behandelingstoewijzing en resultaatbepaling: kennis van de onderzoeker of het klinisch team over de behandelingstoewijzing kan de beoordeling van resultaten beïnvloeden. Het verbergen van toewijzingen minimaliseert deze vooringenomenheid. De onderzoekers zullen zich houden aan vastgestelde procedures om deelnemers, CTA's en data-analisten te maskeren.

Doel 1: Testen van de primaire hypothese De onderzoekers meten de longfunctie voor en na 2 uur behandeling met behulp van luchtwegweerstand door middel van impulsoscillometrie bij 5 Hz (%R5).

Verwachte uitkomsten van het primaire doel: De onderzoekers verwachten dat een hoge dosis montelukast zal resulteren in een minimaal 15% grotere verbetering van %R5 en een 10% verbetering van %FEV1 tussen voorbehandeling en 2 uur na dosering in vergelijking met standaardbehandeling . De onderzoekers baseren deze verwachting op (1) de bekende bijdrage van leukotriënen aan luchtwegontsteking tijdens acute astma-exacerbaties;8-11 (2) kennis dat corticosteroïden de leukotrieensynthese in vivo niet remmen;7 (3) hoogwaardige proeven met IV montelukast bij patiënten met matige en ernstige acute astma-exacerbaties door Camargo en collega's die een snelle en aanhoudende verbetering van de longfunctie en verminderde behoefte aan SCS aantoonden;25,26 en (4) De farmacokinetiek van intraveneuze en orale montelukast die aangeeft dat orale montelukast zijn vergelijkbaar met de IV-doses die in de Camargo-onderzoeken werden gebruikt.29,69-72 De onderzoekers verwachten dat een hoge dosis montelukast zal resulteren in een significante verbetering van de klinische ernst, het aantal ziekenhuisopnames en de 72-uurs symptoomlast.

Secundair Doel en testen van de secundaire hypothese: Respiratoire virale detectie Specimenverwerking. De onderzoekers krijgen voor de behandeling van elke deelnemer een neusuitstrijkje. PCR-testen voor respiratoire virussen zullen worden uitgevoerd in het laboratorium van Dr. Natasha Halasa (Co-I). Neus- en keeluitstrijkjes gecombineerd in 3 ml steriel M4RT-transportmedium (Remel) worden onmiddellijk gekoeld bij 2-8oC, gevolgd door transport binnen 24 uur op ijs naar het Halasa Lab voor verwerking. Er worden vijf aliquots in cyrovials met schroefdop van 2 ml bereid, drie à 0,85 ml volumes in origineel transportmedium en twee volumes van ~ 0,2 ml in commerciële lysisbuffer die compatibel is met extractiemethoden die in het Halasa Lab worden gebruikt. Aliquots worden snel ingevroren voordat ze worden bewaard bij -80oC om de virale stabiliteit en de monsterkwaliteit te maximaliseren.

PCR-detectie van respiratoire virussen: testen op influenza A, B en C; RSV; adenovirus; enterovirus; humaan metapneumovirus; menselijk rhinovirus; para-influenza 1-4; coronavirus 229E, NL63, OC43 en HKU1; en humaan bocavirus kunnen worden uitgevoerd volgens gevestigde protocollen met behulp van geoptimaliseerde doelspecifieke primers en FAM/BHQ1-gecongeerde hydrolyseprobes, AgPath-ID One Step RT-PCR-chemie (Applied Biosystems) en StepOnePlus Real Time PCR-systeem. Totale nucleïnezuurextractie zal worden uitgevoerd met behulp van het Roche MagNA Pure LC geautomatiseerde extractiesysteem dat in staat is tot high-throughput monsterverwerking om buitengewoon zuiver RNA te verkrijgen. Gebaseerd op een assay-cutoff van Ct gelijk aan 40, zullen specimens die Ct-waarden vertonen van minder dan of gelijk aan 40 voor handtekeningen van de virale sequentie als positief worden beschouwd voor de betreffende doelen. Specimens die negatief zijn (Ct groter dan 40) voor RNAseP zullen opnieuw worden getest met hetzelfde preparaat van nucleïnezuur en verder worden getest met een vers extract als het oorspronkelijke extract herhaaldelijk een negatief resultaat oplevert. Specimens die aanhoudend RNAseP Ct-waarden van meer dan 40 vertonen, worden als onbepaald beschouwd voor negatieve virale doelwitten. Virale doelwitdetectie in RNAseP-negatieve monsters wordt als waar-positief beschouwd, ervan uitgaande dat verwerking en plaatcontroles verwachte resultaatpatronen opleveren.

Urine LTE4-meting zal worden uitgevoerd door het Vanderbilt Eicosanoid Core Laboratory. Verwachte resultaten van het secundaire doel: Ten eerste verwachten de onderzoekers dat er een hoge incidentie van virale respiratoire detectie in het cohort zal zijn, gebaseerd op rapporten van Johnston, Khetsuriani en anderen. Respiratoire virale detectie impliceert geen virale luchtweginfectie (VRI). Desalniettemin verwachten de onderzoekers dat er (1) grotere effecten van montelukast op de longfunctie zullen zijn bij deelnemers bij wie het respiratoire virus is gedetecteerd in vergelijking met degenen bij wie geen virus is gedetecteerd; (2) Grotere effecten van montelukast op de longfunctie in verhouding tot LTE4-waarden in de urine; en (3) een interactie tussen virale detectie en urinair LTE4-niveau op behandelingsrespons.

Vermogensberekening en statistische benadering: Vermogensberekening voor dit onderzoek is gebaseerd op de primaire uitkomstmaat, %R5 door IOS.

De primaire uitkomstmaat is %R5 omdat deze IOS-parameter de totale luchtwegweerstand meet. De gegevens van 192 kinderen van 5 tot 17 jaar met acute astma-exacerbaties omvatten een SD voor voorbehandeling %R5 van 71,7% en een correlatiecoëfficiënt (r) van 0,52 tussen voorbehandeling en 2 uur %R5. Voor residuele variantie beschouwden de onderzoekers een lineair regressiemodel met de waarde na 2 uur als uitkomst en de waarde vóór de behandeling als aanpassingsvariabele. Met 125 deelnemers met volledige IOS-gegevens in elk van de twee behandelingstoewijzingsarmen, zullen de onderzoekers 90% power hebben om een ​​minimaal verschil van %R5 van 14% tussen montelukast en placebo te detecteren met één tussentijdse gegevensanalyse uitgevoerd wanneer 50% van de onderwerpen zijn opgebouwd. Om rekening te houden met ontbrekende IOS-gegevens bij maximaal 15% van de deelnemers, uitvallers en ontbrekende gegevens, stellen de onderzoekers voor om 330 deelnemers in te schrijven, waarvan 165 gerandomiseerd naar elke RCT-arm.

De onderzoekers zullen ook aanvullende IOS-parameters als uitkomsten onderzoeken, waaronder die welke de grote (R20) en kleine luchtwegfunctie (R5 tot R20, X5 en XA) vertegenwoordigen, evenals verandering van %-voorspelde FEV1 (%FEV1) en van de AAIRS-bedzijde ernstscore tussen voorbehandeling en 2 uur. Omdat de onderzoekers verwachten dat ongeveer 50% van het cohort met matige en ernstige exacerbaties in staat zal zijn om spirometrie te bieden die voldoet aan de ATS-kwaliteits- en reproduceerbaarheidscriteria, is er mogelijk onvoldoende power om betekenisvolle verschillen voor deze uitkomst te detecteren. De onderzoekers zullen echter in staat zijn om de AAIRS bij alle deelnemers te scoren en dus te anticiperen op voldoende power om een ​​verschil van minimaal 2 punten van deze 17 punten ernstscore tussen de montelukast- en de placebo-arm te detecteren.

Statistische benadering Primaire statistische inferentiële test: resultaten worden gemeten op een continue schaal en worden geanalyseerd met behulp van lineaire regressie en omvatten behandelingsindicator en basislijnwaarde als covariaten. De onderzoekers schatten het voor bias gecorrigeerde gemiddelde effect van de behandeling met overeenkomstige 95%-betrouwbaarheidsintervallen die rekening houden met één geplande tussentijdse analyse. De onderzoekers zullen nagaan of voor alle analyses wordt voldaan aan de aannames van inferentiële tests. Als aannames worden geschonden, gebruiken de onderzoekers als alternatief het proportionele odds ordinale logistische regressiemodel dat de niet-parametrische Wilcoxon rank sum-test veralgemeent naar een regressie-instelling.

Secundaire tests voor effectmodificatie door virale detectie en LTE4-niveau in de urine: Zoals hierboven opgemerkt, verwachten de onderzoekers een interactie tussen virale detectie en LTE4-niveau in urine op de respons op de behandeling met montelukast. Aanvullende subgroepanalyses per leeftijdsgroep, ernst vóór de behandeling (matig versus ernstig) en uitsluiting van deelnemers met snelle respons (10 minuten) op albuterol zijn ook van belang. Om secundaire hypothesen te testen dat het behandelingseffect wordt gewijzigd door covariaten, passen de onderzoekers afzonderlijke modellen toe die ook de interactie van de covariabele met het behandelingseffect omvatten. Door gebruik te maken van de bovenstaande aannames voor de steekproefomvang en bovendien te verwachten dat 60% tot 80% van de proefpersonen bij aanvang een virale detectie zal hebben, zullen de onderzoekers 80% vermogen hebben om een ​​wijziging van 25% tot 31% van het behandelingseffect te detecteren. De onderzoekers zullen de resultaten van alle uitgevoerde subgroepanalyses rapporteren, ongeacht de statistische significantie.

Intention-to-treat-analyse en inferentiële testveronderstellingen. Analyses zullen voldoen aan het principe van intention-to-treat. Alle gerandomiseerde deelnemers worden opgenomen in de primaire en secundaire analyses in hun toegewezen behandelingstoewijzingsgroepen.

Met behulp van het pakket RCT-design R zijn stopregels onderzocht voor gebruik door de Commissie Dataveiligheid en Monitoring. Stopgrenzen en ontwerpbedrijfskenmerken zijn onderzocht. Dit pakket biedt een uitgebreide reeks functies voor het evalueren, monitoren, analyseren en rapporteren van klinische onderzoeksontwerpen. Terwijl definitieve stopregels zullen worden ontwikkeld en overeengekomen door onderzoekers tijdens de opstartfase van R61, vatten de onderzoekers enkele huidige resultaten samen. Met behulp van de symmetrische test van Emerson en Flemming (1989)125 met een verondersteld behandeleffect van 14% en een standaarddeviatie van 34%, zouden de onderzoekers het onderzoek voortijdig stoppen bij de tussentijdse analyse op futiliteit als het geschatte behandeleffect 0,0% of lager is en vroegtijdig stoppen. voor werkzaamheid als het behandelingseffect 17,0% of groter is. Als het werkelijke behandeleffect 14% is, is er naar schatting 32% kans om vroegtijdig te stoppen. Als het onderzoek doorgaat tot volledige deelname, zal het voor bias gecorrigeerde behandelingseffect significant zijn voor de werkzaamheid als het wordt geschat op 8,5% of meer.

Ontbrekende gegevens zullen worden opgevangen door gezamenlijke modellering van het behandeleffect en informatieve ontbrekende gegevens.

De onderzoekers verwachten dat over enkele onderwerpen uitkomstgegevens zullen ontbreken en dat deze gegevens niet (volledig) willekeurig zullen ontbreken. Met name FEV1-metingen zullen moeilijker te verkrijgen zijn bij proefpersonen met ernstigere exacerbaties. Als er geen rekening wordt gehouden met de ontbrekende informatie, kan dit de schatting van het behandelingseffect vertekenen, zodat de onderzoekers gezamenlijke modellen voor de ontbrekende gegevens en het geschatte behandelingseffect zullen overwegen.126,127 Gevoeligheidsanalyses waarin de behandeling wordt geschat met behulp van verschillende modellen voor de ontbrekende gegevens zullen worden uitgevoerd om de robuustheid van de schatting van het behandeleffect te bepalen. Gedetailleerde analyses zullen specificeren dat de ontbrekende gegevensmodellen zullen worden gemaakt vóór het verzamelen van gegevens, tijdens de opstartfase van R61.