ECR pragmatique sur le montélukast oral à forte dose pour les exacerbations aiguës modérées et sévères de l'asthme pédiatrique

Aperçu de l'étude : L'approche pour tester l'hypothèse centrale consistera à mener un essai contrôlé randomisé parallèle à deux bras sur le montélukast à haute dose (30 mg) par rapport à un placebo identique, en complément du traitement standard du SCS et du SABA inhalé, chez les enfants âgés de 5 à 17 ans avec des exacerbations d'asthme aiguës modérées et sévères. Bien que cet objectif nous permette de tester chaque hypothèse, la capacité de tester chaque hypothèse est indépendante des autres.

Randomisation : les enquêteurs utiliseront des blocs permutés au hasard de 4 à 8 pour minimiser le biais saisonnier des précipitants d'exacerbation qui peuvent avoir des associations indépendantes avec la réponse au traitement.

Masquage de l'attribution du traitement et de la détermination des résultats : les connaissances de l'investigateur ou de l'équipe clinique sur l'attribution du traitement peuvent influencer l'évaluation des résultats. La dissimulation de l'allocation minimisera ce biais. Les enquêteurs respecteront les procédures établies pour maintenir le masquage des participants, des CTA et des analystes de données.

Objectif 1 : Tester l'hypothèse principale Les enquêteurs mesureront la fonction pulmonaire avant et après 2 heures de traitement en utilisant la résistance des voies respiratoires par oscillométrie impulsionnelle à 5 Hz (% R5).

Résultats attendus de l'objectif principal : les chercheurs s'attendent à ce que le montélukast à haute dose entraîne une amélioration supérieure d'au moins 15 % du %R5 et une amélioration de 10 % du %FEV1 entre le prétraitement et 2 heures après l'administration par rapport au traitement standard . Les chercheurs fondent cette attente sur (1) la contribution connue des leucotriènes à l'inflammation des voies respiratoires pendant les exacerbations aiguës de l'asthme ;8-11 (2) la connaissance que les corticostéroïdes n'inhibent pas la synthèse des leucotriènes in vivo ;7 (3) des essais de haute qualité sur le montélukast IV chez des patients présentant des exacerbations aiguës modérées et sévères de l'asthme par Camargo et ses collègues qui ont démontré une amélioration rapide et soutenue de la fonction pulmonaire et une diminution du besoin de SCS ;25,26 et (4) La pharmacocinétique du montélukast IV et oral indiquant que les taux sériques après une dose élevée montélukast par voie orale sont comparables aux doses IV utilisées dans les essais Camargo.29,69-72 Les chercheurs s'attendent à ce que le montélukast à haute dose entraîne une amélioration significative de la gravité clinique, du taux d'hospitalisation et du fardeau des symptômes sur 72 heures.

Objectif secondaire et test de l'hypothèse secondaire : détection virale respiratoire Traitement des échantillons. Les enquêteurs obtiendront un prélèvement nasal de chaque participant avant le traitement. Les tests PCR pour les virus respiratoires seront effectués dans le laboratoire du Dr Natasha Halasa (Co-I). Les écouvillons nasaux et de gorge combinés dans 3 ml de milieu de transport M4RT stérile (Remel) seront immédiatement réfrigérés à 2-8oC, suivis d'un transport dans les 24 heures sur de la glace au laboratoire Halasa pour traitement. Cinq aliquotes dans des cyrovials à bouchon à vis de 2 ml seront préparées trois ~ 0,85 ml volumes dans le milieu de transport d'origine et deux volumes d'environ 0,2 ml dans un tampon de lyse commercial compatible avec les méthodes d'extraction employées dans le laboratoire Halasa. Les aliquotes seront congelées avant stockage à -80oC pour maximiser la stabilité virale et la qualité des échantillons.

Détection par PCR des virus respiratoires : Dépistage de la grippe A, B et C ; VRS ; adénovirus; entérovirus; métapneumovirus humain; rhinovirus humain; parainfluenza 1-4; coronavirus 229E, NL63, OC43 et HKU1 ; et le bocavirus humain peut être effectué selon des protocoles établis en utilisant des amorces optimisées spécifiques à la cible et des sondes d'hydrolyse conguguées FAM/BHQ1, la chimie AgPath-ID One Step RT-PCR (Applied Biosystems) et le système de PCR en temps réel StepOnePlus. L'extraction totale de l'acide nucléique sera effectuée à l'aide du système d'extraction automatisé Roche MagNA Pure LC capable de traiter des échantillons à haut débit pour produire un ARN extrêmement pur. Sur la base d'un seuil de test de Ct égal à 40, les échantillons présentant des valeurs de Ct inférieures ou égales à 40 pour les signatures de séquence virale seront considérés comme positifs pour les cibles en question. Les échantillons négatifs (Ct supérieur à 40) pour la RNAseP seront retestés en utilisant la même préparation d'acide nucléique et ensuite testés en utilisant un extrait frais si l'extrait d'origine produit à plusieurs reprises un résultat négatif. Les échantillons présentant de manière persistante des valeurs RNAseP Ct supérieures à 40 seront considérés comme indéterminés pour les cibles virales négatives. La détection de la cible virale dans les échantillons RNAseP-négatifs sera considérée comme un vrai positif en supposant que le traitement et les contrôles de plaque produisent les modèles de résultats attendus.

La mesure urinaire du LTE4 sera effectuée par le Vanderbilt Eicosanoid Core Laboratory. Résultats attendus de l'objectif secondaire : Premièrement, les chercheurs s'attendent à ce qu'il y ait une incidence élevée de détection respiratoire virale dans la cohorte, sur la base des rapports de Johnston, Khetsuriani et d'autres. La détection virale respiratoire n'implique pas une infection respiratoire virale (IRV). Néanmoins, les chercheurs prévoient qu'il y aura (1) des effets plus importants du montélukast sur la fonction pulmonaire chez les participants chez qui un virus respiratoire a été détecté par rapport à ceux chez qui aucun virus n'a été détecté ; (2) Effets plus importants du montélukast sur la fonction pulmonaire proportionnellement aux taux urinaires de LTE4 ; et (3) Une interaction entre la détection virale et le taux urinaire de LTE4 sur la réponse au traitement.

Calcul de puissance et approche statistique : Le calcul de puissance pour cette recherche est basé sur la mesure de résultat primaire, %R5 par IOS.

La principale mesure de résultat sera %R5 car ce paramètre IOS mesure la résistance totale des voies respiratoires. Les données de 192 enfants âgés de 5 à 17 ans présentant des exacerbations aiguës d'asthme incluent un écart-type pour le %R5 avant traitement de 71,7 % et un coefficient de corrélation (r) de 0,52 entre le %R5 avant traitement et 2 heures. Pour la variance résiduelle, les enquêteurs ont considéré un modèle de régression linéaire avec la valeur sur 2 heures comme résultat et la valeur avant traitement comme variable d'ajustement. Avec 125 participants disposant de données IOS complètes dans chacun des deux bras d'allocation de traitement, les investigateurs disposeront d'une puissance de 90 % pour détecter une différence minimale de % R5 de 14 % entre le montélukast et le placebo avec une analyse de données intermédiaire effectuée lorsque 50 % des les sujets se sont accumulés. Afin de tenir compte des données IOS manquantes chez jusqu'à 15 % des participants, des abandons et des données manquantes, les enquêteurs proposent de recruter 330 participants, dont 165 randomisés dans chaque bras de l'ECR.

Les enquêteurs examineront également des paramètres IOS supplémentaires en tant que résultats, y compris ceux représentant la fonction des grandes (R20) et des petites voies respiratoires (R5 à R20, X5 et XA), ainsi que le changement du %-prédit FEV1 (%FEV1) et du chevet AAIRS score de gravité entre le prétraitement et 2 heures. Étant donné que les chercheurs prévoient qu'environ 50 % de la cohorte présentant des exacerbations modérées et sévères seront en mesure de fournir une spirométrie répondant aux critères de qualité et de reproductibilité de l'ATS, la puissance peut être insuffisante pour détecter des différences significatives pour ce résultat. Cependant, les investigateurs pourront noter l'AAIRS chez tous les participants et ainsi anticiper une puissance suffisante pour détecter une différence minimale de 2 points de ce score de sévérité de 17 points entre les bras montélukast et placebo.

Approche statistique Test d'inférence statistique principal : les résultats sont mesurés sur une échelle continue et seront analysés à l'aide d'une régression linéaire et incluront l'indicateur de traitement et la valeur de référence comme covariables. Les enquêteurs estimeront l'effet moyen corrigé du biais du traitement avec des intervalles de confiance correspondants à 95 % qui ont pris en compte une analyse intermédiaire prévue. Les enquêteurs vérifieront que les hypothèses des tests inférentiels sont satisfaites pour toutes les analyses. Si les hypothèses ne sont pas respectées, les enquêteurs utiliseront également le modèle de régression logistique ordinale à cotes proportionnelles qui généralise le test de somme des rangs de Wilcoxon non paramétrique à un paramètre de régression.

Tests secondaires de modification de l'effet par la détection virale et le taux urinaire de LTE4 : Comme indiqué ci-dessus, les chercheurs anticipent une interaction entre la détection virale et le taux urinaire de LTE4 sur la réponse au traitement par montélukast. Des analyses de sous-groupes supplémentaires par groupes d'âge, la gravité avant le traitement (modérée versus sévère) et l'exclusion des participants ayant une réponse rapide (10 minutes) à l'albutérol sont également intéressantes. Pour tester les hypothèses secondaires selon lesquelles l'effet du traitement est modifié par des covariables, les chercheurs ajusteront des modèles distincts qui incluent également l'interaction de la covariable avec l'effet du traitement. En utilisant les hypothèses de taille d'échantillon ci-dessus et en anticipant en outre que 60 % à 80 % des sujets auront une détection virale au départ, les enquêteurs auront une puissance de 80 % pour détecter une modification de 25 % à 31 % de l'effet du traitement. Les enquêteurs rapporteront les résultats de toutes les analyses de sous-groupes effectuées, quelle que soit leur signification statistique.

Analyse en intention de traiter et hypothèses de test inférentiel. Les analyses seront conformes au principe de l'intention de traiter. Tous les participants randomisés seront inclus dans les analyses primaires et secondaires dans leurs groupes d'allocation de traitement assignés.

Règles d'arrêt à l'usage du comité de sécurité et de surveillance des données Les limites d'arrêt et les caractéristiques d'exploitation de conception ont été étudiées à l'aide du progiciel RCT-design R. Ce package fournit une suite complète de fonctions pour l'évaluation, la surveillance, l'analyse et la création de rapports sur les conceptions d'essais cliniques. Alors que les règles d'arrêt finalisées seront élaborées et approuvées par les enquêteurs au cours de la phase de démarrage R61, les enquêteurs résument certains résultats actuels. En utilisant le test symétrique d'Emerson et Flemming (1989)125 avec un effet de traitement présumé de 14 % et un écart type de 34 %, les enquêteurs arrêteraient l'essai plus tôt lors de l'analyse intermédiaire pour la futilité si l'effet du traitement estimé est de 0,0 % ou moins et s'arrêterait tôt pour l'efficacité si l'effet du traitement est de 17,0 % ou plus. Si l'effet réel du traitement est de 14 %, il y a environ 32 % de chances d'arrêter prématurément. Si l'essai se poursuit jusqu'au recrutement complet, l'effet du traitement corrigé du biais sera significatif pour l'efficacité s'il est estimé à 8,5 % ou plus.

Les données manquantes seront traitées par une modélisation conjointe de l'effet du traitement et des données manquantes informatives.

Les enquêteurs s'attendent à ce que les données sur les résultats de certains sujets soient manquantes, et ces données ne seront pas manquantes (complètement) au hasard. En particulier, les mesures du VEMS seront plus difficiles à obtenir sur des sujets présentant des exacerbations plus sévères. Ne pas tenir compte de l'absence d'informations pourrait biaiser l'estimation de l'effet du traitement, de sorte que les enquêteurs prendront en compte des modèles conjoints pour les données manquantes et l'effet estimé du traitement.126,127 Des analyses de sensibilité dans lesquelles le traitement est estimé à l'aide de différents modèles pour les données manquantes seront menées pour déterminer la robustesse de l'estimation de l'effet du traitement. Des analyses détaillées préciseront que les modèles de données manquantes seront créés avant la collecte des données, lors de la phase de démarrage R61.