RCT pragmático de alta dose oral de montelucaste para exacerbações moderadas e graves de asma aguda pediátrica

Visão geral do estudo: A abordagem para testar a hipótese central será a realização de um estudo controlado randomizado paralelo de dois braços de alta dose (30 mg) de montelucaste versus placebo idêntico, como complemento ao tratamento padrão de SCS e SABA inalado, em crianças de 5 a 17 anos com exacerbações agudas moderadas e graves de asma. Embora esse objetivo nos permita testar cada hipótese, a capacidade de testar cada hipótese é independente das outras.

Randomização: Os investigadores usarão blocos aleatoriamente permutados de 4 a 8 para minimizar o viés sazonal dos precipitantes de exacerbação que podem ter associações independentes com a resposta ao tratamento.

Mascaramento da alocação do tratamento e determinação do resultado: O conhecimento do investigador ou da equipe clínica sobre a alocação do tratamento pode influenciar a avaliação dos resultados. A ocultação de alocação minimizará esse viés. Os investigadores seguirão os procedimentos estabelecidos para manter o mascaramento dos participantes, CTAs e analistas de dados.

Objetivo 1: Testar a hipótese primária Os investigadores medirão a função pulmonar antes e após 2 horas de tratamento usando a resistência das vias aéreas por oscilometria de impulso a 5 Hz (%R5).

Resultados esperados do objetivo primário: Os investigadores esperam que altas doses de montelucaste resultem em uma melhora mínima de 15% no %R5 e uma melhora de 10% no %VEF1 entre o pré-tratamento e 2 horas após a administração em comparação com o tratamento padrão . Os investigadores baseiam essa expectativa em (1) a contribuição conhecida dos leucotrienos para a inflamação das vias aéreas durante as exacerbações agudas da asma; em pacientes com exacerbações de asma aguda moderada e grave por Camargo e colegas que demonstraram melhora rápida e sustentada da função pulmonar e diminuição da necessidade de SCS;25,26 e (4) A farmacocinética do montelucaste IV e oral indicando que os níveis séricos após altas doses montelucaste oral são comparáveis ​​às doses IV usadas nos estudos de Camargo.29,69-72 Os investigadores esperam que altas doses de montelucaste resultem em melhora significativa da gravidade clínica, taxa de hospitalização e carga de sintomas em 72 horas.

Objetivo secundário e testar a hipótese secundária: Detecção viral respiratória Processamento de amostras. Os investigadores obterão um swab nasal de cada participante antes do tratamento. Testes de PCR para vírus respiratórios serão realizados no laboratório da Dra. Natasha Halasa (Co-I). As zaragatoas nasais e da garganta combinadas em 3 ml de meio de transporte M4RT estéril (Remel) serão imediatamente refrigeradas a 2-8oC, seguidas de transporte no prazo de 24 horas em gelo para o Halasa Lab para processamento. Cinco alíquotas em cyrovials com tampa de rosca de 2 ml serão preparadas três ~0,85 ml volumes no meio de transporte original e dois volumes de ~0,2 ml em tampão de lise comercial compatível com os métodos de extração empregados no Halasa Lab. As alíquotas serão congeladas rapidamente antes do armazenamento a -80oC para maximizar a estabilidade viral e a qualidade da amostra.

Detecção por PCR de vírus respiratórios: Teste para influenza A, B e C; RSV; adenovírus; enterovírus; metapneumovírus humano; rinovírus humano; parainfluenza 1-4; coronavírus 229E, NL63, OC43 e HKU1; e o bocavírus humano podem ser realizados de acordo com protocolos estabelecidos usando primers específicos de alvo otimizados e sondas de hidrólise conjugadas FAM/BHQ1, química AgPath-ID One Step RT-PCR (Applied Biosystems) e StepOnePlus Real Time PCR System. A extração total de ácidos nucleicos será realizada usando o sistema de extração automatizado Roche MagNA Pure LC capaz de processamento de espécimes de alto rendimento para produzir RNA extremamente puro. Com base em um corte de ensaio de Ct igual a 40, as amostras que apresentarem valores de Ct menores ou iguais a 40 para assinaturas de sequência viral serão consideradas positivas para os alvos em questão. Amostras negativas (Ct maior que 40) para RNAseP serão testadas novamente usando a mesma preparação de ácido nucleico e testadas novamente usando um extrato fresco se o extrato original produzir repetidamente um resultado negativo. As amostras que demonstram persistentemente valores de Ct de RNAseP superiores a 40 serão consideradas indeterminadas para alvos virais negativos. A detecção de alvos virais em amostras negativas de RNAseP será considerada um verdadeiro positivo, assumindo que o processamento e os controles de placa produzem padrões de resultados esperados.

A medição urinária de LTE4 será feita pelo Vanderbilt Eicosanoid Core Laboratory. Resultados esperados do objetivo secundário: Primeiro, os investigadores esperam que haja uma alta incidência de detecção respiratória viral na coorte, com base em relatórios de Johnston, Khetsuriani e outros. A detecção viral respiratória não implica infecção respiratória viral (VRI). No entanto, os investigadores antecipam que haverá (1) maiores efeitos do montelucaste na função pulmonar em participantes com vírus respiratórios detectados em comparação com aqueles que não têm vírus detectados; (2) Maiores efeitos do montelucaste na função pulmonar proporcionalmente aos níveis urinários de LTE4; e (3) Uma interação entre a detecção viral e o nível urinário de LTE4 na resposta ao tratamento.

Cálculo de poder e abordagem estatística: O cálculo de poder para esta pesquisa é baseado na medida de resultado primário, %R5 por IOS.

A medida de resultado primário será %R5 porque este parâmetro IOS mede a resistência total das vias aéreas. Os dados de 192 crianças de 5 a 17 anos com exacerbações agudas de asma incluem um DP para pré-tratamento %R5 de 71,7% e um coeficiente de correlação (r) de 0,52 entre pré-tratamento e 2 horas %R5. Para variância residual, os investigadores consideraram um modelo de regressão linear com o valor de 2 horas como resultado e o valor pré-tratamento como variável de ajuste. Com 125 participantes com dados IOS completos em cada um dos dois braços de alocação de tratamento, os investigadores terão 90% de poder para detectar uma diferença mínima de %R5 de 14% entre montelucaste e placebo com uma análise de dados intermediária conduzida quando 50% dos assuntos acumularam. A fim de contabilizar a falta de dados IOS em até 15% dos participantes, desistências e falta de dados, os investigadores propõem inscrever 330 participantes com 165 randomizados para cada braço RCT.

Os investigadores também examinarão parâmetros adicionais do IOS como resultados, incluindo aqueles que representam a função das vias aéreas grandes (R20) e pequenas (R5 a R20, X5 e XA), bem como a alteração do %-predito FEV1 (%FEV1) e do AAIRS à beira do leito pontuação de gravidade entre o pré-tratamento e 2 horas. Como os investigadores antecipam que aproximadamente 50% da coorte com exacerbações moderadas e graves serão capazes de fornecer espirometria atendendo aos critérios de qualidade e reprodutibilidade da ATS, pode haver poder insuficiente para detectar diferenças significativas para esse resultado. No entanto, os investigadores serão capazes de pontuar o AAIRS em todos os participantes e, assim, antecipar poder suficiente para detectar uma diferença mínima de 2 pontos nessa pontuação de gravidade de 17 pontos entre os braços de montelucaste e placebo.

Abordagem estatística Teste inferencial estatístico primário: Os resultados são medidos em uma escala contínua e serão analisados ​​por meio de regressão linear e incluirão o indicador de tratamento e o valor da linha de base como covariáveis. Os investigadores estimarão o efeito médio corrigido do viés do tratamento com intervalos de confiança correspondentes de 95% que levaram em consideração uma análise intermediária planejada. Os investigadores verificarão se as suposições dos testes inferenciais são satisfeitas para todas as análises. Se as suposições forem violadas, alternativamente, os investigadores usarão o modelo de regressão logística ordinal de probabilidades proporcionais que generaliza o teste não paramétrico de Wilcoxon rank sum para uma configuração de regressão.

Testes secundários para modificação do efeito por detecção viral e nível urinário de LTE4: Conforme observado acima, os investigadores antecipam uma interação da detecção viral e do nível urinário de LTE4 na resposta ao tratamento com montelucaste. Análises adicionais de subgrupos por faixas etárias, gravidade pré-tratamento (moderada versus grave) e exclusão de participantes com resposta rápida (10 minutos) ao salbutamol também são interessantes. Para testar hipóteses secundárias de que o efeito do tratamento é modificado por covariáveis, os investigadores ajustarão modelos separados que também incluem a interação da covariável com o efeito do tratamento. Usando as suposições de tamanho de amostra acima e antecipando adicionalmente que 60% a 80% dos indivíduos terão detecção viral na linha de base, os investigadores terão 80% de poder para detectar uma modificação de 25% a 31% do efeito do tratamento. Os investigadores relatarão os resultados de todas as análises de subgrupo realizadas, independentemente da significância estatística.

Análise de intenção de tratar e suposições de teste inferencial. As análises obedecerão ao princípio da intenção de tratar. Todos os participantes randomizados serão incluídos nas análises primária e secundária em seus grupos de alocação de tratamento designados.

Regras de parada para uso pelo Comitê de Segurança e Monitoramento de Dados Os limites de parada e as características operacionais do projeto foram investigados usando o pacote RCT-design R. Este pacote fornece um conjunto abrangente de funções para avaliar, monitorar, analisar e relatar projetos de ensaios clínicos. Embora as regras de parada finalizadas sejam desenvolvidas e acordadas pelos investigadores durante a fase inicial do R61, os investigadores resumem alguns resultados atuais. Usando o teste simétrico de Emerson e Flemming (1989)125 com um efeito de tratamento presumido de 14% e desvio padrão de 34%, os investigadores interromperiam o estudo mais cedo na análise intermediária de futilidade se o efeito estimado do tratamento fosse 0,0% ou inferior e parassem antes para eficácia se o efeito do tratamento for de 17,0% ou superior. Se o verdadeiro efeito do tratamento for de 14%, há uma chance estimada de 32% de parar precocemente. Se o estudo continuar até a inclusão total, o efeito do tratamento ajustado ao viés será significativo para a eficácia se for estimado em 8,5% ou mais.

Os dados ausentes serão tratados por modelagem conjunta do efeito do tratamento e dados informativos ausentes.

Os investigadores esperam que os dados de resultados de alguns indivíduos estejam ausentes, e esses dados não estarão ausentes (completamente) ao acaso. Em particular, as medições de VEF1 serão mais difíceis de obter em indivíduos com exacerbações mais graves. Deixar de levar em consideração a omissão informativa pode influenciar a estimativa do efeito do tratamento, de modo que os investigadores considerarão modelos conjuntos para os dados ausentes e o efeito estimado do tratamento.126,127 Análises de sensibilidade nas quais o tratamento é estimado usando diferentes modelos para os dados ausentes serão conduzidas para determinar a robustez da estimativa do efeito do tratamento. Análises detalhadas especificarão que os modelos de dados ausentes serão criados antes da coleta de dados, durante a fase de inicialização do R61.